乳腺癌诊疗常规以及进展

中文名:乳腺癌英文名:mammary cancer 别名:病症治疗:乳腺癌是一个全身疾病的局部表现基于为种观点,乳腺癌的治疗应以综合治疗为宜1.手术治疗 自Halsted于1894年建立乳腺癌根治术后,一直作为治疗乳腺癌的标准术式,延用达半个多世纪。20世纪50年代有些学者考虑到

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中文名:乳腺癌
英文名:mammary cancer
别名: 病症治疗:

乳腺癌是一个全身疾病的局部表现基于为种观点,乳腺癌的治疗应以综合治疗为宜

1.手术治疗 自Halsted于1894年建立乳腺癌根治术后,一直作为治疗乳腺癌的标准术式,延用达半个多世纪。20世纪50年代有些学者考虑到乳房内侧或中央部癌肿有不少向胸骨旁淋巴结转移,因而提出了所谓“扩大根治术"自60年代以来,人们认为乳腺癌的手术预后主要决定于癌肿的生物学特性和机体的免疫反应癌周淋巴细胞浸润和局部淋巴结增生的程度,也是决定乳腺癌术后生存率的重要因素。70年代以来,又开展了保留胸肌的“改良根治术”。近年来,有些人主张作单纯乳房切除术甚至部分乳房切除术加术后放射治疗。根据大量病例临床实践观察,各种手术方式的10年生存率,对于Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌病人没有明显的差异。目前还没有充分依据能够说明某一种手术方式较另一手术方式更优越。但是统计资料显示,乳腺癌根治切除术后局部复发者较少,故在我国目前大多仍采用传统的乳腺癌根治切除术。

(1)治疗目的:一般观点认为,手术治疗是在条件允许的情况下尽量切除全部瘤组织,包括其所属淋巴结及其有可能已发生转移的周围组织,以达到“根治”的目的然而用现代综合治疗的观点分析,手术治疗的目的是最大限度地减低非手术治疗的肿瘤前负荷(即瘤灶切除并使其达到非手术治疗体内瘤负荷标准以下)以求最大限度地发挥术后治疗的作用,同时也有利于机体自身的免疫功能更有效地发挥作用。已有实验资料表明,体内肿瘤细胞数量在109个(相当于瘤肿块1cm3以下),即临床上的“早期”或“微小癌”期,就已有40%~60%发生远处转移甚至有个别报道可高达75%。但转移的瘤细胞何时生长,在何处生长及生长速度如何,是与肿瘤病理类型、生物学特性及体内外环境等因素有关的。所以,实际上目前手术理论上的“根治”可能性极小。而且经近几十年国内外几组大宗病例统计结果显示,ⅠⅡ期乳腺癌的根治改良根治及扩大根治术后,病人的5年及10年生存率之间并无显著性差异。而乳腺癌病人的术后生存时间,实际上也只是在很小的范围内与手术的大小呈正相关。但当体内肿瘤大于10cm或瘤细胞数量和大于1012个时,就将超出目前一般化疗负荷及生物治疗的动力作用,此时若再加大治疗剂量,对机体的毒副作用将迅速增加并且可能是不可逆的假设我们可以根治性切除早期原位癌组织,但我们却不能改变体内外的致癌因素,它仍可以再发,只是时间问题当然这种再发完全可以是相同或不同病理类型的。仅凭外科医师的自我感觉或经验认为已行彻底的根治手术,而术后再发的乳腺癌病人中有相当一部分即属此类。所以,盲目的无限扩大手术范围和过分的姑息手术都是不适宜的

(2)治疗原则:目前尽管乳腺癌治疗的方法很多但手术治疗仍为现阶段的主要手段。然而,由于乳腺癌病人的具体情况不同(如性别、年龄、体质、肿瘤分期病理类型及社会工作性质等方面的差异)且现行手术种类的繁多这就要求我们对不同类型的病人要区别对待,才能达到更为满意的治疗效果。

①原发灶在条件允许的情况下,应尽量切除已明确诊断或高度可疑的原发灶,包括多原发灶及浸润灶:一般来讲,无严重浸润生长的原发灶多以全乳切除为原则。早期的微小癌可视情况仅行区段楔形切除如原发灶已有严重的皮肤侵犯(皮肤橘皮样改变、溃疡、结节)或深层固定则最好在放疗和化疗几周局部情况好转后再行手术。

②淋巴结转移:由于淋巴结是机体内免疫防御系统的重要组成部分,同时又是最易受癌细胞侵袭的部位,所以它是目前乳腺癌手术中争论最多的问题。对转移淋巴结的处理有两种相反意见:一种认为治疗癌肿应尽可能清除癌组织,包括转移淋巴结,这样才有可能依靠自身的免疫力杀灭剩余的少量癌细胞另一种意见认为区域淋巴结有阻止癌细胞播散及癌细胞生长的作用不问其是否已有转移,全部予以清除是有害无益的。事实上有许多大面积放疗或扩大根治术的病人,也未能延长存活期,反而易发生远处转移一般认为:①对已有转移的第1站转移淋巴结,应尽可能清除,以提高疗效。对年轻病例的转移淋巴结,多主张清扫,老年者可采用放疗。②对第2站淋巴结,如锁骨上淋巴结,手术清除多无益,一般以放疗为主或加用化疗。③对尚无转移的淋巴结,做清除或放疗是否有益尚无定论。④对哨兵淋巴结以切除为宜,切除淋巴结过少则影响分期,对治疗不利;切除淋巴结过多,则又会使上肢造成淋巴水肿,影响上肢的功能。早期乳腺癌的淋巴转移率很低,一般可根据肿瘤的大小来选择。为鉴别哨兵淋巴结可在乳房皮下注射3~5ml活性蓝色染料,则腋下淋巴结可先有被着色者,即为哨兵淋巴结。如Handly认为乳内淋巴结阳性者,宜行乳腺单纯切除。阴性者可行Patey氏保留胸大肌,切除胸小肌的乳腺切除加腋窝淋巴结清除术;Haagensen则主张对乳内淋巴结和腋窝顶部淋巴结同时做活检,两者均阴性者宜作Halsted乳腺切除加腋窝淋巴结清除的一般根治术,有一处阳性者宜在一般根治术后加做乳内区或锁骨上区放疗;Mc Whirte则主张对腋窝淋巴结尚无肿大者,仅需行单纯乳腺切除或癌灶的区段切除加腋窝部放疗。

③远处转移:乳腺癌病人已证实有远处转移一般难于根治,但如处理恰当仍可延长生存期,鉴于即使Ⅰ期乳腺癌经根治手术,包括腋窝淋巴结清除后,仍有10%~20%的病例于5~10年内死于远处转移,故原则上任何乳腺癌在处理其原发灶和其转移淋巴结后,均应于近期内非手术综合治疗其5年生存率比单纯手术可提高15%~20%。对于已发生骨转移、肺转移、脑转移等远处转移的单个或极少数几个较大的病灶原则上也应视具体情况尽量切除,否则影响非手术疗效,但单脏器多发或多脏器转移的病人已不宜手术。

④晚期乳腺癌的姑息治疗及术后再发癌的治疗:如果病人或其家属迫切要求继续治疗延长生命并且医师计划以化疗生物治疗等非手术疗法作为主要手段时在病人条件允许的情况下仍应尽量对较大的原发灶及浅表的转移灶行简易的姑息切除,以减轻非手术治疗的肿瘤负荷,提高非手术治疗疗效。

⑤参照乳腺癌的不同病理类型及其生物学特性选择适当的术式:不同病理类型的乳腺癌其生物学特性往往也存在差异,即淋巴结转移、血行转移浸润方式生长速度及对非手术疗法的敏感性等方面,均存在着差异。对于恶性程度较高,对非手术治疗敏感性低,或较早即出现转移的乳腺癌应及早酌情扩大手术治疗。对于强烈要求保留体形的年青女性病人,应在保证术后低复发率的前提下,尽量保留除瘤组织外的其他组织,并考虑乳腺的整形术。

(3)常用手术评价:乳腺癌的手术治疗已有几百年的历史,并经历了由小到大再由大到小的过程。随着医学的发展,特别是早期诊断和肿瘤非手术治疗的发展及对乳腺癌认识的加深,人们发现单凭扩大手术范围并不能有效地降低术后复发、提高长期生存率。近年来已出现了手术范围缩小,提高精度并配合综合治疗的发展趋势但由于外科医师的认识、习惯及病人的具体情况等因素的不同,许多传统的手术方式仍在被沿用。

①乳腺癌根治切除术:Halsted最早注意到乳腺癌向腋窝淋巴结转移的生物学特性及清除该淋巴结群对防止复发的意义,提出了乳腺癌根治切除术。这种方法使乳腺癌术后局部复发率从80%下降到20%。但是,Halsted的乳腺癌根治术在理论上有一个缺陷,即没有清除乳腺的另一条淋巴引流途径—乳内淋巴链。Halsted等人后来又把手术范围扩大到同侧乳内淋巴结甚至锁骨上淋巴结。其中Urban和Sugarbker采用的将乳内淋巴结连同其上覆盖的部分胸壁与乳腺,胸大小肌,腋窝淋巴结整块切除的所谓超根治术在20世纪五六十年代曾很流行。但是后来进行的一系列前瞻性研究证明,乳腺癌超根治术后除了胸骨旁局部复发率稍低之外无论病人的无病生存率或总的生存率都与根治术无本质差别。而手术合并症及致残率则明显高于根治术。

②乳腺癌改良根治术:乳腺癌改良根治术包括2种基本术式,即切除胸小肌的Patey术式及保留胸小肌的Auchincloss-Madden术式。在国外,改良根治术从20世纪60年代末开始迅速取代根治术并成为乳腺癌治疗的标准手术方法,可能有以下几个方面的原因:A.根治术和超根治术并不能控制乳腺癌的转移B.Halsted最初提出乳腺癌根治术时绝大多数乳腺癌均为晚期,局部癌组织大多波及胸肌的情况目前已有很大改变。C.病理组织学研究表明,对Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌来说胸肌内的淋巴结极少受累。D.改良根治术与根治术一样能满足彻底清除腋窝淋巴结的要求。E.根治术与超根治术是严重毁形的手术⑥观察分析发现根治术与改良根治术后5年生存率均为70%复发率与远处转移率亦无差别。

③全乳腺切除术加放射治疗:早在1936年Grace就指出单纯乳腺切除术后加放射治疗可能治愈早期乳腺癌。到20世纪60年代Mc White根据其几十年的研究明确指出全乳腺切除加放射治疗的疗效不亚于根治术。对Ⅰ期乳腺癌(即临床上未触及腋窝淋巴结转移的乳腺癌)病人来说无论是根治术、单纯乳腺切除加腋窝放疗还是单纯乳腺切除术5年生存率都一样;腋窝淋巴结Ⅰ期清除与出现转移后再加以清除者,其远期生存率没有差别;对腋窝淋巴结阳性的乳腺癌病人施行根治术与乳腺切除加腋窝区放疗的5年生存率也没有差别。虽然在单纯乳腺癌切除组,术后局部复发率较高,但是出现局部复发时再做放疗也不影响病人的预后。这些观察再次证明乳腺癌的预后不受手术范围的影响

④区段性乳腺切除术或乳腺部分切除加腋窝淋巴结清除:这是指切除范围小于1/4乳腺的手术。从20世纪70年代开始旨在保留乳腺的范围较小的手术又重新引起外科医师的兴趣,这是对半个多世纪以来乳腺癌外科治疗的经验进行科学总结的结果,反映出对乳腺癌的生物学特性有了更深一层的认识Halsted及Virchow等人的理论认为,乳腺癌的扩散是按一定的时间和距离的次序进行的局部淋巴结像一个滤器可以滤除淋巴液中的肿瘤细胞只有在离肿瘤原发灶较近的淋巴结为肿瘤充满时,肿瘤细胞才会进而转移到下一个淋巴结。血行转移是到晚期时才出现的现象,也就是说只有到晚期肿瘤才能发生全身扩散,而在这之前乳腺癌是能被整个切除和治愈手术范围的大小直接影响病人的预后这种理论和观点在很长的一段时期内对乳腺癌的手术治疗产生着重要的影响,但实际上从未能得到严密的临床观察和实验室研究的证实。现在的一系列在研究资料多倾向于肿瘤的转移是无次序的、跳跃式的不一定是由近及远的,即使在疾病的早期甚至是亚临床阶段癌细胞也可以经血液循环发生全身扩散因此手术范围的大小对病人的预后就难以产生决定性的作用。总的来说,近年来西方国家对乳腺癌施行手术的范围越来越小。必须指出,乳腺癌是一种生长很缓慢的恶性肿瘤,手术后15年20年才复发并造成病人死亡的并非少见

2.放射治疗 芝加哥Habnman医学院的物理学家E.H.Grubbe(1896)首先用放射治疗乳腺癌。但直到1922年,有了可靠的X线设备以后,放射治疗才被确认为一门控制癌肿有显著成效的临床学科。20世纪50年代体外细胞培养技术趋于完善,放射生物学发生了惊人的突破开始进入了定量细胞放射生物学阶段。目前发达国家的乳腺癌病人有1/2~3/4需要接受放射治疗,现代乳腺癌放疗已由过去的术后辅助治疗跨入了治愈性疗法的阶段,并且它已成为乳腺癌综合治疗中准确、客观的评估手术疗效的重要因素。

(1)放射治疗物理学基础:

①射线的种类:放射治疗的电离辐射包括电磁波辐射和粒子波辐射。临床用于放射治疗的电磁波主要是X射线和γ射线。用于放射治疗的粒子波包括电子束、质子束、中子束、α粒子、负π介子及其他重粒子。X射线和γ射线都是低能LET(线性能量转换),中子和α粒子是高LET。高能LET射线与低能LET射线的生物学效应有所不同

②照射方法及放疗设备:放射治疗照射的方法分为体外照射和体内照射两种。两种照射方式采用不同的放射治疗设备。

A.体外照射:又称为远距离放射治疗。这种照射技术是将放射源在距离病人体外一定距离的情况下照射靶区用于体外照射的放射治疗设备有X线治疗机60Co治疗机和加速器放射治疗等60Co治疗机和直线加速器一般距人体80~100cm进行照射

B.体内照射:又称为近距离放射治疗。这种治疗技术是指将放射源置入被治疗的器官腔内或被治疗的组织内进行照射,前者也称为腔内照射,后者称为组织间照射。近距离放射治疗最初是使用放射性元素镭作为放射源,主要用于宫颈癌和其他表浅部肿瘤的治疗后装放疗技术的出现和发展使近距离放射治疗获得了新的发展。现代后装机是在无放射源的情况下,把空载的施源器置入病人的体腔内,经精细摆位固定、定位、制定优化的治疗计划等步骤,然后在有放射防护屏蔽的条件下,按优化的治疗方案远距离遥控将放射源输入施源器中所指定的位置现代后装放疗技术不仅解决了放射防护问题,而且还因采用微小的高能量192Ir源病人治疗时间缩短,痛苦减少,临床应用范围拓宽。

利用人体某些器官对某种放射性核素的选择性吸收作用,将该种放射性核素用于治疗如用32磷治疗癌性胸水和癌性腹水,这种技术也被称为体内照射

C.辅助设备及新技术:近年来肿瘤放射治疗设备的另一重要进步是不断发展放射治疗的辅助设备,如模拟定位机、计算机辅助治疗计划系统、立体定向放射治疗系统、模室技术剂量监测系统等。改进放射治疗辅助设备对于提高和保证放射治疗质量十分必要。

③放射治疗剂:放射治疗剂量统一采用组织吸收剂最,单位为Gy即每千克组织吸收的剂最,1Gy=100cGy。放射性核素的放射活度单位用Bq表示,放射防护用剂最当量单位以Sv表示。

(2)放射治疗生物学基础

①射线的生物学作用:辐射可以直接和间接损伤细胞DNA分子。当一个细胞吸收任何形式的辐射线后,射线都可能直接与细胞内的结构发生作用,引起生物学损伤,这种损伤在高LET射线治疗时明显用X射线和γ射线等低能LET射线治疗时,间接损伤作用更明显,约1/3的损伤是由直接作用所致其余2/3损伤是由间接作用所致。直接作用是射线对DNA分子链作用,使其出现氢链断裂、单链或双链断裂及形成交叉链。间接作用是射线对水分子(大多数细胞含水量约70%)电离,产生自由基,自由基再与生物大分子相互作用,最后作用于DNA链。组织实际吸收放射线的能最很少,而主要是引起放射生物学效应。电离辐射所引起的潜在损伤是通过能量传递产生大量化合物并引起生物学性损伤等间接作用所致。

放射生物学研究评价肿瘤细胞放射后存活的标准,是细胞是否保留增殖能力。丧失增殖能力,不能产生子代的细胞称为非存活细胞。而保留增殖能力,能产生子代的细胞称为存活细胞用细胞存活曲线可以反映照射剂量与细胞存活数目之间关系。线性二次方程模式所反映的放射生物学效应,除了考虑照射剂量外还应考虑到影响细胞存活的其他因素。肿瘤组织和急性反应组织的α/β值较大,一般在10Gy左右晚反应组织的α/β值较小,一般在1.5~4Gy之间。放射敏感肿瘤的α/β值高于放射抗拒性肿瘤的α/β值。α/β值低的肿瘤对分次治疗剂量和剂量率的依赖性高于α/β值高的肿瘤。

②放射治疗的4个R:放射治疗后肿瘤细胞的存活曲线受乏氧细胞再氧合(reoxygenation)、亚致死损伤细胞的修复(repair)、细胞周期的再分布(reassortment)、细胞再增殖(repopulation)等4个R的影响。

A.氧和再氧合作用:氧在放射治疗中的作用已受肯定。氧在辐射产生自由基的过程中扮演重要角色,氧在足够的状态下产生放射增敏作用氧压低于20mmHg时细胞将明显避免放射性损伤。大多数正常组织的氧压为40mmHg,因此不能保证避免出现放射性损伤。肿瘤组织常有供血不足及乏氧细胞比率高的问题,其乏氧细胞比率可达l%~50%。氧含量与细胞远离血管的距离相关,直径<150~200μm的毛细血管以远的组织,氧压为O,细胞将死亡。在氧充分与乏氧坏死区之间的区域,氧的浓度足以使细胞增殖,但不足以使细胞避免放射损伤,这是肿瘤放射治疗后再生长及复发的常见原因之一。放射治疗过程中,由于肿瘤缩小,乏氧细胞与毛细血管的距离缩短,氧消耗减少等变化,原来乏氧的细胞可能获得再氧合的机会,从而对放射治疗的敏感性增加。

B.放射损伤的修复:细胞在受到辐射时,可能出现亚致死性损伤,在给予足够时间、能量及营养的情况下其亚致死损伤可能得到修复。亚致死损伤修复与临床放射效应相关,修复与分割照射及剂量率有关,肿瘤组织与正常组织的修复能力有差异,肿瘤组织及早反应组织与晚反应组织的修复有差异。

C.细胞周期的再分布:肿瘤细胞周期分布与肿瘤治疗及预后密切相关。细胞周期中对放射治疗最敏感的是M期细胞,G2期细胞对射线的敏感性接近M期,S期细胞对射线敏感最差。对于长G1期的细胞来讲,G1早期对射线的敏感性差,但Gl晚期则较敏感不同周期细胞对射线的敏感性差异与细胞氧合程度无明显关系据研究,不同周期细胞内自由基清除剂的含量有差别,这种天然的放射保护剂在S期含量最高,接近M期含量最低。照射后M期细胞数目明显减少,G2期细胞的比例增加G2期细胞增加的时间和程度与照射剂量及射线的质相关。

D.细胞再增殖:分次放射治疗期间,皮肤黏膜等正常组织对损伤的反应可表现为非活性状的干细胞复活细胞增殖周期缩短这种增殖对减少正常组织放射性损伤有益。对于肿瘤组织,射线使细胞分裂比治疗前加快,故称为加速增殖。为补偿加速增殖对放疗造成的影响,疗程延长需要增加总照射剂量,才能达到相同的治疗效果。由于细胞有再增殖及加速增殖问题,临床放射治疗中总疗程明显超过标准时间,因急性放射反应中断放射治疗时间过长等情况下都可能影响放射治疗的疗效。

③时间、剂量、分次治疗:人们使用的每周5次照射的标准分次放射治疗方法,很大程度上是基于20世纪20~30年代临床放射治疗的经验所制定。那时人们发现,X线治疗在不对皮肤造成明显损伤的情况下,单次照射不能达到治疗作用,然而进行分次治疗,则可在不出现严重皮肤反应的情况下达到治疗作用。60年后的今天人们用放射生物学的试验结果来解释分次治疗的作用。分次照射可以允许分次治疗期亚致死损伤的正常细胞修复和增殖乏氧的肿瘤细胞可能再氧合,肿瘤细胞周期再分布从而使正常组织修复,使肿瘤组织的损伤增加。然而这种推论存在许多疑问,分次照射时肿瘤在再氧合的同时能否避免再增殖及修复等问题尚无法准确评估。在放射治疗中照射剂量、时间及治疗次数对组织造成的生物学作用相互依赖和相互影响实际上,临床常用的分次照射方案大多是基于大量临床经验、减轻急性放射反应及工作习惯而设计,还缺乏令人信服的放射生物学研究依据。研究超分割照射、加速分割照射及少分割照射等不同的剂量时间及分割照射方案,虽然积累了不少经验,但尚未取得突破性进展。

(3)放疗的适应症:乳腺癌的适应症很广。手术治疗只限于临床Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲ期病例,而放疗则适合于各期病例,乳腺癌的放疗有以下几种类型。

①预防照射:对Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌根治手术后,根据腋窝淋巴结病检阴性或阳性及原发灶所在部位,选择行锁骨上及内乳区放疗。

②Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌经保守外科(肿瘤切除、区段切除或象限切除)处理后或Ⅲ期乳腺癌全乳腺切除后,对乳腺区域胸壁和区域淋巴结行根治然后补充放疗

③不愿接受手术治疗或有手术禁忌症的乳腺癌可行根治性单纯放疗。

④术前放疗:有计划地行术前放疗,可达到肿瘤缩小,减少手术播散或使不能切除的肿瘤获得手术切除机会。

⑤对晚期不能手术的乳腺癌行姑息或减症治疗。

⑥对乳腺癌的复发或转移灶,放疗能起到很好的杀灭肿瘤及姑息减症效果。

综合上述可概括为:A.预防性放疗和治疗性放疗:前者是照射亚临床灶或高危险复发区;后者是针对肉眼看到的肿瘤两者所受放射量截然不同,预防照射量为45~50Gy;治疗性放射量,需根据肿瘤大小和病理类型而定,一般介于60~90Gy/6~10周。B.综合治疗和单纯放疗放疗可与外科手术化疗内分泌治疗配合常将手术不能及的病灶用放疗消灭。单纯放疗过去只用于晚期或有手术禁忌的早期病例;近20年来随着高能射线的应用及手术范围趋向缩小的形势对ⅠⅡ期乳腺癌也能收到和手术治疗一样的效果。C.术前或术后放疗:以往行术后放疗较多,对术前放疗的经验较少。D.根治性或姑息性放疗:前者适用于非手术的早期癌后者主要用于晚期或复发病例。

(4)乳腺癌放射治疗方法:根据临床特点及每个病人的具体情况,治疗方法可以各式各样还没有能适应所有乳腺癌病人的固定方案。总的趋向是手术范围在缩小放疗的任务在加大,当今只有采取综合治疗措施才能满足治疗的要求。

①射线种类的选择:根据不同照射部位的肿瘤深度要求及周围器官对射线的耐受情况,选择不同能量的射线。

A.普通X线或低能量电子束:穿透深度有限,皮肤反应轻量,但有利于消灭表浅的亚临床病灶及皮肤复发灶。

B.60Co或高能射线(各种能量的直线或感应加速器):表面剂量低,穿透深度大可使深部肿瘤获得较高的能量,有利于消灭深部肿瘤及亚临床灶,并可减少皮肤反应。因此可根据不同需要,选用能量高低不同的射线以满足各个不同部位的要求,或在同一部位为了减少皮肤反应提高深部剂量或为了减少深部受量提高浅表剂量,可采用两种射线的联合应用。这两种射线的剂量与剂量比例,可以是1∶1、2∶1、3∶1不等。因两种射线各给一半,所以不易使深部器官或皮肤产生放射损伤。

C.组织间照射:可用192Ir或125I行组织间植入治疗,适用于乳腺局部的残留灶或难以消灭的大病灶,肿瘤局部可获得高剂量,周围组织损伤小

D.高能LET射线治疗:目前正处在探索阶段,已经提供临床应用的高LET射线有快中子,负价子和轻原子核它们由加速器产生,具有剂量升高、剂量均匀性好、照射治疗时间短而稳定照射野大小可按临床需要、调节半影小和病人受治疗时间短、反应轻、对乏氧肿瘤较低能射线有较高的生物学效应等优点。但目前临床成熟的经验尚不充足。

②病人体位:画照射野前先摆好病人体位。乳腺癌的外照射,要求病人平卧头枕薄枕,面转向健侧,患侧上肢外展90°,肘关节也呈90°,使前臂向上扶床边把手。如无此设备前臂可屈曲扶头,照射体位要求与画野时一致。

③乳腺癌放疗照射野:应根据综合治疗方案的要求及期别而定。常用的射野有5个,即内乳区锁骨上区、腋窝区乳腺区和胸壁。

A.手术区胸壁照射:a.意义:主要用于有多个腋窝淋巴结转移或晚期原发乳腺癌易发生术后胸壁复发的病人经适当选择的Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌,行根治或扩大根治术后,很少见到手术区胸壁复发,如有复发也往往是孤立的皮肤小结节。遇此种复发及时给予放疗,常能控制此外,手术区胸壁复发也反映病期较晚一般说,腋窝淋巴结转移愈严重,手术区胸壁复发率也愈高。术后常规照射胸壁,同时照射腋区。胸壁复发可用60Co做切线照射,在5周内给肿瘤量50Gy,达到足量放射治疗。另外,高LET射线的临床引入,可以使胸壁照射适用于各期手术或非手术病人,因其可以垂直胸壁照射,剂量分布均匀,局限于胸壁,可调节性能好,肺组织受到保护。b.照射范围:包括临床及手术搔动区照射面积较大。若术后照射,需等伤口愈合后。

B.乳内区照射野:a.意义:乳内淋巴结为乳腺癌转移的第1站其转移率约30%。金显宅报道乳内淋巴结总转移率为29.2%。肿瘤位于乳腺内侧时转移率更高(44.2%),中央区时为50%,外侧时为12.5%。Bucalossi报道扩大根治术1213例乳内淋巴结总的阳性率为22%,肿瘤位于内侧时为24.9%中央时为33.8%侵占全乳时为54.5%,外侧时为14.1%。另外乳内淋巴结阴性时,Ⅰ~Ⅱ期乳腺癌乳内淋巴结转移率为12.3%,腋窝淋巴结阳性时为47%。也有报道腋窝淋巴结阳性时乳内淋巴结转移率为32.7%,阴性时为6.8%。b.照射范围:乳内区照射野主要是针对乳内腺管区的淋巴结链而设,该链一般认为在胸骨旁,中线外2~2.5cm,深2~3cm,经淋巴结扫描证实它在中线旁开2~3cm及至5cm之间,深度0.5~5cm多为2~3cm且第二、第三肋间转移的机会较多,照射范围应包括1~5肋间内侧在胸骨中线,上界平第二肋骨上缘,下界包括第五肋间,照射宽度为5~6cm长14~15cm也有主张如乳腺肿瘤在中央或内上时,应包括对侧1~3肋间区。

C.腋窝照射野:a.意义;腋窝淋巴结也属乳腺癌转移的第一站,有人说乳腺癌淋巴引流1/4到乳内淋巴结链3/4到腋窝淋巴结组。腋窝淋巴结凭临床检查假阳性和假阴性的误差率各约20%~30%。Bucalossi报道1213例乳腺癌临床检查腋窝淋巴结为N0,手术标本32.7%为阳性;临床检查为N1时,手术标本阴性者占28.2%。当腋窝淋巴结阳性率为50%左右T1~2的肿瘤阳性率为45.6%。T3~4时阳性率为72.4%一般认为乳腺癌总的腋窝淋巴结转移率60%~70%左右。B.照射范围:照射野为胸大肌外线(前)至背阔肌前缘(后),以腋窝为中心,设7×7cm2或8×8cm2大小射线机对准锁骨上方向。也可用与锁骨上下联合一起的腋前野,该野包括锁骨上下及腋窝,剂量应以5~6cm计算。另外也有人在初期用腋窝、锁骨上、锁骨下3个照野(锁骨上下以铁骨为界分开),先用深部X线或8~10Mev电子束每野接受总剂量的1/2,然后三野合并为一野,用60Co或高能X线完成。腋后野一般情况下很少应用,如腋窝量从腋前或腋窝不易达到足量照射时,或术后病人上肢抬举困难,或因肿瘤累及上肢不能外展时,可从腋后野补充。照射范围包括腋窝和沿胸壁走行的淋巴组织。腋后野治疗取俯卧位,去枕、头转向对侧,患侧肩部紧贴床面,手背贴近骨盆外缘。

D.锁骨上照射野:a.意义:一般认为锁骨上区属次级淋巴引流站。有人认为肿瘤在乳腺中央或内侧,且腋窝淋巴组织学检查阳性时,内乳区淋巴结转移率为50%,锁骨上淋巴结转移机率为20%~25%;如原发灶在外象限,腋窝淋巴结组织学检查阴性,则内乳和锁骨上区受累的可能性很低。从原发灶直接跳跃到锁骨上转移的机会极少,所以当内乳区或腋窝淋巴结手术标本阳性时,才考虑补充锁骨上区预防照射。B.照射范围:主要针对锁骨上区的淋巴转移。该野的上界于环甲膜后界在斜方肌前缘,内界在中线(包括前哨淋巴结)沿胸锁乳突肌向上延伸与上界边相交,下界于胸锁关节下线向外划水平线,外界避开肩关节沿肱骨头内线划线与下界相交。如欲包括锁骨下区,下界边可向下移至第二肋软骨水平。锁骨上照射野一般呈不规则的五边形,面积150~250cm2。为避开咽喉,照射时机头可向外打10°~15°。

E.乳腺区切线照射野:a.意义:主要用于非手术治疗或行保守外科(肿瘤切除、区段切除等)治疗的乳腺癌,用放射线消灭原发处或保守切除后的亚临床病灶。b.照射野:一般设内外2个切线野以减少或避免肺组织受照。内侧切野的内界与乳内区照射野的外缘相接上界与锁骨区照射下线相接,外缘在两切线野的中线。外侧切野的外缘在腋中线或腋后线上,上下界与内侧切野水平一致。有时也可将乳内区照射野包括在切线野内此时内切野的内界应过中线1cm。切野大小为19×9cm2或20×10cm2乳腺切线野为达到剂量均匀常采用楔形板或填充物技术

⑤放射治疗方案:放射治疗与手术治疗一样,属于局部治疗手段。在乳腺癌的综合治疗中,放射治疗的应用主要有3个方面:A.根治性放射治疗;B.术前、术后辅助放疗;C.姑息性放射治疗。作为临床外科医师往往是乳腺癌病人第一位医师,并且直接掌握着病人的第一手资料,对病人的整个治疗起着极为重要的指导意义,所以在了解以下治疗方案后,可根据其临床经验,配合外科手术或指导病人进行最佳治疗选择。

A.根治性放射治疗:目前根治性放疗多用于年迈体弱或患有严重心血管或其他内脏疾患等不适于手术的ⅠⅡ期病人。但随着放疗技术及设备的发展,其适用范围有扩大的趋势。根治性放疗有以下两种形式:

a.乳腺癌单纯放射治疗:过去只用于不能手术的晚期癌,或有手术禁忌症的早期癌。近30年来随着放射技术的发展及保留美容的愿望,对早期乳腺癌首选放疗或局部肿瘤切检后放疗已屡见不鲜,尤其是欧美一些家比较盛行。从大量的文献报道材料看,早期乳腺癌单纯放疗或以放疗为主的综合治疗效果可与根治术相比。因此无论早期或晚期乳腺癌都适应予放疗。单纯放疗的照射野基本上有3个:乳腺区2个切线照射野用60Co或高能X线全乳腺照射50Gy/5周。然后缩小照射野于原发灶或手术切检区用低能量射线垂直补充局部量至70~75Gy。或用组织间照射补充15~25Gy;乳腺切线照射时如未包括乳内区,可另设乳内区照射,如为预防照射在2.5~3cm深处给予50Gy;锁骨上下及腋窝联合照射野因该野包括3个解剖部位其剂量应根据不同部位的肿瘤深度计算,各区的肿瘤照射量都应在50Gy/5周。如锁骨上或腋窝下仍有可摸到的淋巴结可缩小照野,局部补加10~15Gy/11.5周腋窝量也可用腋下或腋后野补充。照射方法,应该所有射野每次都照,每野2Gy,每周5次,总疗程5~8周。但这种照射法多数病人反应大,常因血象低或全身反应不能坚持

b.乳腺保守性外科治疗切除加放疗:乳腺切除加低位腋窝清除对年龄较大或不能耐受根治手术者可行此手术。术后对Ⅲ期乳腺癌应照射胸壁(手术床),锁骨上下区(包括腋窝淋巴区)及乳内区胸壁大野用6~10Mev电子束40Gy/4~5周,可清除亚临床灶减少胸壁复发,锁骨上下及乳内区如为预防照射,分别用12Mev及15Mev的电子束50Gy/5周即可。如果Ⅰ、Ⅱ期病人绝大多数不给胸壁照射区域照射按根治术原则进行。单纯乳腺切除后放疗:胸壁的照射同上,对区域淋巴结如乳内区、锁骨上下及腋窝如为预防照射各区均应50Gy/5周,如治疗前临床上腋窝锁骨上已摸到淋巴结,照50Gy后缩小照射野加至65Gy单纯乳腺切除后放疗应在10~14天之内开始。楔形切除(或区段切除)后放疗:这种手术适合于年轻、愿保留乳腺的病人,或早期单发灶,无皮肤受累,腋前淋巴结临床检查阴性者。手术后乳腺照射时可按临床上病变对待,给予切线照射45~250Gy/4~5周。对手术疤痕区缩野后垂直照射追加10~15Gy,或用组织间照射补充。乳腺肿瘤切除或切取活检后的放疗:原则上前者按乳腺楔形切除后加放疗,后者按乳腺癌单纯放疗对待

B.术前及术后辅助放射治疗:

a.根治术后加放疗:

放疗原则:Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌根治手术后,原发灶在乳腺外带,腋窝淋巴结病检阴性者术后不加放疗腋窝淋巴结阳性时术后照射乳内区和锁骨上下区;原发灶在中央或内带者,腋窝淋巴结病检阴性,术后只照射乳内区;腋窝淋巴结阳性时术后照射乳内区及锁骨上下区。Ⅲ期乳腺癌根治术后,不管腋窝淋巴结阳性或阴性及肿瘤位置如何,术后一律照射乳内区及锁骨上下区并且视情况加或不加胸壁照射。Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌保守外科治疗后,除淋巴转移区域照射外,另补加乳腺区或胸壁照射。

扩大根治术:无论是胸膜内或胸膜外式,不管乳内区淋巴结阳性或阴性,如腋窝淋巴结病检阴性术后可免除放疗;若腋窝淋巴结阳性术后对锁骨上区行预防照射。用60Co加电子束或单用12Mev电子束,深度以2.5~3cm计算给予50Gy/5周

根治(Halsted)和改良根治(Patey)手术后:不管原发癌位置如何,腋窝淋巴结阳性时对锁骨上下区及乳内区行预防照射各50Gy/5周;原发灶位于乳腺内侧或中央时,腋窝淋巴结阴性,仅对乳内区行预防照射,深度以3cm计算,给予50Gy/5周。若腋窝淋巴结阳性,术后照射乳内区及锁骨上下区,剂量同上;原发灶位于乳腺外侧腋窝淋巴结阴性者术后不加放疗。以上3条仅限于临床Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌Ⅲ期乳腺癌的处理同放疗原则第2条腋窝已做了彻底清除,即使有腋窝淋巴结阳性腋窝复发的机会比较少,另外腋窝清除术后补加放疗会产生疤痕挛缩,影响上肢功能。故根治术后一般不补加腋窝区放疗除非有病灶残留根治术后放疗开始时间应在手术后3~6周内如有植皮可延至8周开始。

Fletcher认为根治或改良根治手术后只要有下列情况者,可补加腋窝或胸壁放射治疗:腋窝下未能做到手术彻底清除病理证实有多数淋巴结转移;术前记录腋窝淋巴结直径超过3cm,活动或固定;病理证实有淋巴结外的侵犯

胸壁放疗的指征是:术后病检腋窝淋巴结有20%或更多阳性;乳腺原发灶大于5cm;肿瘤固定到胸肌筋膜;皮肤与肿瘤固定或皮肤受累;乳腺多中心瘤灶;周围神经或淋巴结受累。

b.术前放疗:有人提出术后放疗只能减少局部区域复发不能提高生存率因此近年来有人提倡有计划地行术前放疗。其目的主要是减低或消灭癌细胞的活力,防止术中播散。使不能手术的病例变为可手术切除。

适应症:T3乳腺癌局部病灶大,临床上无腋窝淋巴结转移的病例;ⅡⅢ期乳腺癌局部皮肤有累犯或腋窝淋巴结有明显转移征象者;争取手术切除的炎性乳腺癌

照射方法:术前照射应根据病人的分别及拟采取的手术方式,选择不同的照射部位和剂量。其目的是减活肿瘤周围的亚临床病灶和缩小肿瘤体积并且不能给手术带来困难。对T3N0病例主要照射全乳腺和部分胸壁用高能射线切线照射40Gy/4周,放疗结束后4周行根治术或单纯乳腺切除术。术后根据手术范围及病理表现,补充区域或胸壁放疗;对皮肤有累犯或腋窝有转移的ⅡⅢ期病例,术前乳腺切线照射40Gy/4周(不加Bolus),腋窝及锁骨上区用1个联合照射野,给予50Gy/5周(腋窝量不够时可以腋后野补充)。全疗程5周,4~5周后行手术治疗。有人认为术前放疗40Gy/4周,对癌细胞有较高的杀灭率。腋窝淋巴结检查阳性及原发灶针吸阳性时,术后标本转阴率很高。因此,术后可明显地减少种植和远处转移但对局部晚期或瘤块较大(超过5cm)者,术前照射不易达到原来的目的,上情况应行术后放疗。

C.姑息性放疗:

a.晚期乳腺癌的放疗:晚期乳腺癌(ⅢⅣ期)病人绝大多数就诊时即有微小远处转移灶应以控制局部和转移灶为目的进行治疗一般认为对晚期乳腺癌放疗的局部控制率可达70%。5年生存率为0~20%。照射方法:可采用3~4个射野主要照射原发灶和淋巴引流区。给予40~50Gy/4~5周。可起到肿瘤缩小、减轻症状、延长生命的姑息疗效。

b.复发乳腺癌的放疗:

胸壁复发:常常是疾病远处扩散的预兆,最好选择全身化疗辅助局部放疗。如以前未接受过放疗,胸壁即使是单个复发病灶,也应考虑行同侧全胸壁放疗,并且包括区域淋巴引流区。用6~8Mev电子束给予40Gy,或60切线50Gy;对残余瘤结或活检疤痕,缩野后补加10~15Gy。如以前接受过放疗应用小照射给予30~35Gy/2周。如为局部止血,可给一次照射1500拉德。如系单个病灶,给予小量放射辅加热疗效果更好。一般认为胸壁复发局部放疗的控制率可达50%。

区域淋巴结复发:未接受过放疗者,给予常规照野和剂量;曾接受放疗者,可用小野、快速低剂量放疗。

乳腺癌血运转移灶的放疗:乳腺癌出现血运转移时预后恶劣,任何治疗方法都难以奏效,放疗可达到姑息减症之目的。ⅳ.骨转移:乳腺癌的骨转移多发生在躯体中线骨骼,如脊柱、盆骨、头颅骨等。骨转移的首发和主要症状是疼痛。放射线止痛效果可达80%。放疗后虽然症状消失了,但X线片常常看不到变化。对骨转移的照射野必须包括足够的范围。如骨翼有转移,有时需照射半边或1/4骨盆。对椎体的转移要上下包括一个正常椎体。常采用高能射线,短疗程低肿瘤量照射,每次4Gy,连结续5~6天,总量20~36Gy。如照射野较大可2周给30Gy病人若活动受限搬运困难,可一次照射10~12Gy能达到止痛效果。

脑转移、颅转移:做二个对穿野行全脑照射30GY/3周或40GY/4周,同时应用皮质激素可达到姑息减症的效果。

臂丛受压或受侵:锁骨上区复发时常有臂丛受压或累犯。必须给予大剂量才能解除疼痛。照射野应包括下颈及锁骨上区,内界到中线包括颈5、6、7及胸1、2神经根处给肿瘤量是40~50Gy。仍有残留缩野后加至60~70Gy。

脊髓受侵或压迫,给予40Gy/4周。

上肢静脉受压综合征,应立即采用放疗,高能射线每次40Gy/3d以后每天20Gy,总量36Gy/3周,可配合激素效果更好。

D.炎性乳腺癌的放疗:炎性乳腺癌较少见,其发病率约占全部乳腺癌的1%~5%,临床表现特殊本病具有病程短发展快、转移早、预后差等特点。故无论采用何种治疗手段都难以获得成功,约半数以上在治疗后1年内死亡,约80%的病人2年内死亡。一般认为手术是禁忌症,可采用化疗、放疗及内分泌治疗常规放疗收效甚微,有人主张用多次分隔照射方法,即每天照射2次,间隔8~12h,每周12.75Gy使每周剂量产生的细胞杀伤超过细胞繁殖。Fletcher对11例炎性乳腺癌做了放疗乳腺区每天照射2次,区域淋巴结每天照射1次,11例中只有1例产生局部复发。如放疗与化疗联合,可看到化疗组远处转移时间推迟3~12个月。个别病例也可行术前快速、低剂量放疗。尔后全乳腺切除再给化疗及内分泌治疗放疗用大分次量分割,即每次4Gy,总量20Gy/周放疗结束后1~2天手术,这种方法皮肤及全身反应小疗程短不增加手术困难。

(5)乳腺癌的放疗效果:放射对乳腺癌的治疗仍为局部手段,而乳腺癌是一全身性疾病,并有其独特的生物学特征。治疗效果的提高有赖于掌握疾病规律,采取及时有效的综合治疗措施。国内对早期乳腺癌多采用以手术为主的综合治疗对不能手术的晚期病例采用以放疗化疗和内分泌为主的综合疗法。乳腺癌治疗的效果如何,因各家报道材料组成的期别、手术范围、综合措施等不统一结果也不一致。综合国内外近半世纪以来乳腺癌的治疗效果,自治疗开始计算乳腺癌总的5年平均生存率约为30%~60%。不论治疗方法如何,Ⅰ期乳腺癌的5年生存率为80%~90%,Ⅱ期为16%~50%之间,晚期则为10%~20%。乳腺癌治疗的效果比前几十年略有提高。国外文献报道,国外对乳腺癌治疗,近30多年来特别是欧美国家的一些学者主张缩小手术范围保留乳腺及生理功能,术后采取与放疗或化疗结合的综合治疗。总之乳腺癌采用保守手术加放疗的综合治疗,不但有很好的疗效,并且保留了乳腺外形及上肢功能。

(6)放射反应及并发症:

①全身反应:多在放疗的初期和末期发生,病人有恶心、不思饮食。恶心最早可在照射后的第2天出现,多数在第5第6天发生。头昏乏力、全身不适常出现在照射的中期和末期。病人多能耐受,除非血象低,一般很少中止治疗。

②皮肤反应:自高能射线应用以来皮肤反应大为减轻。60Co或高能X线,早期可出现轻度皮肤红斑电子束可引起中等或强烈红斑。中等剂量照射后可有色素沉着及干性脱皮。皮肤反应一般在治疗结束后的第7~10天达高峰,并在3周左右完全愈合。如皮肤未发生湿性反应,晚期可发生皮肤萎缩变薄、花斑、毛细血管扩张等深部X线引起的此等反应尤为明显,称之晚期放射性皮炎。而高能射线照射后常出现皮下纤维硬化。

③放射性食道炎:无论哪种综合治疗,如有乳内照射野,中等放射强度即可引起放射性食道炎,但一般不需处理。

④肺炎或纵隔旁纤维化:如用高能射线行乳区或锁骨下区联合照射时,早期可发生无症状放射性肺炎;晚期可出现肺炎及纵隔旁纤维化,肺门提高,尤其在全乳切除术后合并放疗病人更为常见。

⑤上肢活动受限:放疗后的病人很少发生上肢活动受限,但在放疗中或放疗后必须注意上肢体操训练。上肢水肿,如腋窝作过手术清除,一般不照射腋窝。但腋窝清扫不彻底或有高复发危险时,需加腋窝照射给予50Gy/5周照射后,上肢水肿发生率大约为14%。如未作腋窝解剖,腋下照射50Gy不会引起上肢浮肿。

⑥肋骨骨折:Flerher认为胸壁接受50Gy照射后,约有7%的病人发生骨折且骨折多为单根肋骨。骨折常发生在乳腺或胸壁曾接受过放疗者。乳腺纤维化,行根治性放疗的病人,全乳腺需接受50Gy,中心灶补加到70~80Gy晚期常出现乳腺及胸壁纤维化。

(7)影响预后的因素:在各类肿瘤中,影响乳腺癌预后的因素最多如年龄、月经、妊娠、哺乳、激素水平、家族史期别、治疗措施等,特别是血运转移直接威胁病人的生命。放疗虽属局部治疗措施,但对乳腺癌的原发和区域转移灶的控制至关重要。放疗的成功与否直接影响病人的生存率。合理掌握适应症,制定适宜治疗方案,选择能量适当的射线精确的布野及适宜的时间剂量因素,避免产生放射损伤等,都是放疗成败的关键。

①放疗照射野:根据手术与否或手术清除的范围设计照射野,尽量减少正常组织受照射,如布野不周该照射的部位被遗漏,就会带来复发,相反有的区域已作了清除再作照射又会造成超治疗。

②放射剂量:对亚临床灶给予15~50Gy/4.5周即可如病灶较大又未能切除,应实行缩小照射野的方法,灶中心应达到850Gy/8.5周,低于60GY常致失败有人认为对T3病灶少于70Gy不易控制80~90Gy可控率达50%也有报道T3给予30~40Gy,局部控制率仅为28%,60Gy以下局控率为35%,60Gy以上效果明显提高;如再补充40Gy组织间照射效果更好。当然以放射生物学的观点,肿瘤切除后再放疗效果更理想。

③防止或减少胸壁复发:胸壁复发多因手术时有瘤细胞残留所致。中等放射量足以消灭这些亚临床病灶。而根治术后的复发与病期早晚,特别是与腋窝淋巴结阳性率有很大关系。为此根治术后应根据腋窝淋巴结受累情况,决定是否应补加胸壁放疗,以防止或减少胸壁复发显得更为重要。

3.化学治疗 近百年来乳腺癌的治疗多采用局部治疗方法,主要是应用手术治疗和放射治疗。但不论手术还是放射治疗均只作用于局部及区域性的病灶,而对癌细胞的血道及淋巴播散则并无根本作用大宗手术及放射治疗病例已从临床方面证实恶性肿瘤早期就可以发生远处转移因为即便是行扩大根治术、超根治术或大面积、大剂量的放射治疗都不可能很有效的控制乳腺癌(甚至早期乳腺癌)的复发。当然,这里并不能排除体外可能存在的致癌环境或刺激因子的持续作用另外从病理方面也有许多资料证实在乳腺癌的早期,即癌灶直径小于1cm2时就已有约20%~60%发生了远处转移。由此可见乳腺癌全身治疗的必要性化学治疗为此开辟了一个新领域由于化疗改善了对于肿瘤的全身性控制使许多恶性肿瘤病人甚至是已发生转移的病人得到了较好的治疗效果而且现代化学治疗本身已从姑息治疗向根治过渡,在综合治疗中也占有越来越重要的地位。

(1)肿瘤化疗的药理学基础:抗肿瘤药物的合理应用是决定肿瘤化疗成败的重要关键之一不同药物的作用原理,细胞动力学特点及其在体内的分布、代谢不同;不同正常组织及不同肿瘤对抗肿瘤药物的敏感性各异。因此,对于从事肿瘤工作的外科医师来说,除了外科内容外还应熟悉肿瘤、宿主及药物三方面的情况,并把握其相互作用、相互制约的关系

①抗肿瘤药物的作用原理:化疗制剂主要是影响细胞的复制过程。那些生长组分大,倍增时间短的癌瘤如白血病和绒毛膜上皮癌,其细胞的复制速率比正常组织者为快,因此,对化疗制剂更敏感。对这类肿瘤经过几个疗程的化疗。可达到明显的缓解。而生长组分低、倍增时间长的实体瘤,如乳腺癌,对化疗制剂相对不敏感应用化疗后,所产生的抗肿瘤作用尚不敏感时,就已出现药物毒性症状。因此对这类肿瘤从它们和正常细胞在细胞动力学的区别上很难探索一个既有抗肿瘤作用而又没有毒性反应的化疗方案。若用药后未见效也没有毒性症状,表明剂量不足,若对化疗有效而无毒性症状,也可酌情增加剂量,直到出现轻度毒性症状。因为化疗是呈一级动力学杀伤即一定剂量的抗癌药物只能杀伤一定百分比的癌细胞,且杀伤的百分比往往与用药剂量呈正比。

治疗乳腺癌的常用化学药物主要有烃化剂、抗代谢药、抗生素和生物碱类。

A.烃化剂:虽然各种烃化剂的结构和化学反应不一样,但它们的作用方式是一样的,都是干扰与破坏核酸及蛋白质的合成主要是破坏DNA的复制烃化剂都含有两个以上的烃基称为双功能或多功能基团。它们很易与亲核基因发生反应,使DNA双螺旋链不能松解或切断DNA链,从而能干扰和破坏DNA复制。烃化剂为细胞周期非特异性药物,对整个增殖周期中的任何一期和非增殖周期的细胞都具有杀伤作用。一般对M期和G1期的杀伤作用较强烃化剂具有广谱的抗肿瘤作用。在所有化学药物中,烃化剂对瘤细胞的杀伤作用最强,能迅速杀伤致死。用于治疗乳腺癌的烃化剂有氮芥(HN2)、苯丙酸氮芥(PAM)环磷酰胺(CTX)、消瘤芥(AT-1258),卡氮芥(BCNU)、苯丁酸氮芥(CB1348)、噻替哌(TSPA)。其中以CTX的应用最广。

B.抗代谢药物:凡能抑制DNA或RNA的合成并以此种形式阻止细胞生长和瘤细胞增殖的药物,都称为抗代谢药物。由于抗代谢药物在结构上与体内正常代谢物相似,常被误纳入瘤细胞的代谢途径致生成无功能的伪产物使代谢中断另外由于它们的结构与正常代谢物相似,能与正常代谢物竞争酶的结合部位从而抑制了酶的生化反应,这样也可使代谢中断用于治疗乳腺癌的抗代谢药物有氟脲嘧啶(5-FU)、甲氨喋呤(MTX)。

C.抗生素类:用于治疗乳腺癌的抗生素主要有3种:a.丝裂霉素C(MMC),其药理作用很像烃化剂,能与DNA分子交叉联结,使DNA解聚干扰DNA的复制致使染色体断裂,从而阻止瘤细胞增殖;b.阿霉素(ADM)主要抑制DNA的合成,对RNA的合成也有干扰作用。此外,它还能抑制DNA到mRNA的转录过程。阿霉素为细胞周期非特异性药物具有广谱的抗肿瘤作用。在它的分子结构中有糖氨部分,此与心肌糖体相似,可选择性地被心肌摄取而引起心肌的毒性作用。因此阿霉素的累积剂量一般不超过450~500mg。在抗生素中阿霉素是对乳腺癌单一用药中较有效的药物,约50%的病人首次用药有效;c.表阿霉素(E-ADM),是阿霉素的衍生物,其抗癌作用与阿霉素相似,但其心脏毒副作用较轻,用量比阿霉素提高1/3。

D.生物碱:用于治疗乳腺癌的生物碱有长春新碱(VCR)长春花碱(VDS)秋水仙碱和秋水仙酰胺。它们都是有丝分裂抑制剂,通过影响tRNA的功能,从而选择性地抑制微管蛋白的合成,以干扰纺锤丝的形成,使有丝分裂停止于中期。生物碱主要作用于M期,为细胞周期特异性药物。此外长春新碱具有使增殖细胞同步化作用,这样便能提高其他抗肿瘤药物的疗效。因此长春新碱常用于联合化疗方案中。从药物动力学考虑,在血浆中半衰期长的药物,如阿霉素、丝裂霉素C卡氮芥、环己亚硝脲等,它们的剂量反应曲线显示,以大剂量、间歇给药,比小剂量、多次给药更有效。

②联合化疗的药理学基础:由于肿瘤病因及其生物特点的复杂性,使单一用药往往不能达到满意的疗效。于是人们提出了联合用药的问题,特别是近几年关于肿瘤抗药的研究结果显示,联合用药是必要的。多年临床实践证明,合理的合并用药不仅可显著提高疗效还可减少耐药性的发生。但不合理的合并用药不仅无益反而有害。因此,联合化疗时对配伍药物的选择应用要深思熟虑,既要考虑到药物作用、生化机制、细胞动力学特点,也要考虑到它们的毒性特点及其在体内的命运通过合并用药,我们希望在疗效方面协同,而毒性却不能明显增加。

根据药理学已有的成果,设计联合化疗方案时,应考虑以下几个方面:

A.生化药理学:肿瘤化疗中合用2种以上的药物时,从作用方式上看可以有以下几种不同方法:a.序贯阻断:在一种生物合成的多酶体系中可用不同的药物阻断不同部位;b.同时阻断:用不同药物阻断产生同一代谢物的不同途径,如CA与6-MP合用前者抑制嘧啶核苷酸的合成,后者抑制嘌呤核甘酸的合成;c.互补性阻断:即将抑制核酸生物合成的药物与直接损伤生物大分子的药物配合起来,如将CA与烷化剂配伍使用。

B.毒副作用性:不同抗肿瘤药物的毒性不同。当合并使用具有不同毒性的药物时,其疗效增强而毒性不致重迭,此时可使用单独用药时的全量此外还可设法通过合并用药选择地降低抗肿瘤药物对宿主的毒性:

a.代谢物与抗代谢物配伍使用:如临床上使用大剂量MTX,用四氢叶酸解救,早已发现在给MTX前1h给叶酸可消除前者对小鼠的毒性,若同时给予或事后给予叶酸时则不能保护前者的致死性毒性,但用四氢叶酸时,即或在给叶酸抗代谢物12~24h后给予也可保护后者的致死性毒性。

b.用巯基化合物降低烷化剂的毒性:众所周知,巯基化合物可降低HN的毒性预先给予或在给药后投以半胱氨酸,可减低CYT的毒性。

c.一种抗肿瘤药降低另一种抗肿瘤药的毒性:DRN与ADM的限制性毒性是心脏损害。Harman等报道若预先用乙二胺四乙酸(EDTA)或与其结构相似的ICRF-159灌注离体狗心脏则抗生素的毒性可部分地被防止。

C.药物在体内的分布及代谢:当两药合用时一药物可影响另一药在体内的分布及转变。如若将引起细胞膜改变的药物与抗肿瘤药伍用可导致第2种药物透过细胞膜能力的变化。

D.细胞动力学:按细胞动力学可将抗肿瘤药分为:a.细胞周期非特异性药物,这类药物可杀伤各种细胞,细胞对它的敏感性与增殖状态无关。它们多在大分子水平上直接破坏DNA或与其形成复合物,从而影响RNA的转录及蛋白质合成,各种烷化剂及抗癌抗生素多属此类。b.细胞周期特异性药物细胞对它们的敏感性与增殖状态有关。这类药物包括大多数抗代谢物及某些植物来源的抗肿瘤药物。

临床应用时可根据不同肿瘤药的细胞动力学特点做如下配伍:细胞周期特异性药物与周期非特异性药物合用;将不同的时相特异性药物联合使用;将作用于同一时相,但生化作用机制不同的药物联合使用。

(2)临床应用化疗药的原则:

①只对已确诊的恶性肿瘤并有药物治疗指征的病人给予治疗,一般不作诊断性治疗,更不应作安慰剂来使用,以免滥用药物而给病人造成不必要的损害。

②确定使用药物治疗后,应根据病人的机体状况、肿瘤病理类型、临床分期和发展趋向、药物的作用原理及特点等制定治疗计划。并对所有剂量、途径方法和疗程事先确定,且不可以无限制地用药或盲目提高剂量有的情况常因药物选用不当或给药方法不佳,而使肿瘤未控制而已引起骨髓抑制,给以后的治疗带来困难。

③应选用一些客观指标,以观察药物治疗的效果。

④治疗前必须熟知药物的毒性并制定观察计划,并给予一些减少毒性反应的措施。

⑤在化疗过程中,应按期检查血象变化。一般应每周检查1~2次,如血象下降应更加密切地进行观察并采取一定措施

⑥药物治疗后要对病人进行随诊观察以观察缓解期和在必要时给予巩固治疗;另一方面也观察可能发生的远期反应和毒性。

⑦病人体质不佳而又需在近期化疗时,必须要纠正贫血,肝、肾功能障碍等,然后方可化疗。

⑧禁忌症:一般认为病人有以下情况时应慎用或不用化疗。A.年老体衰或恶病质者;B.以往多疗程放疗和化疗,血象长期很低或有出血倾向者;C.有肝、肾功能障碍及心血管功能严重疾病者;D.贫血、营养障碍及血浆蛋白低下者;E.有骨转移者;F.肾上腺皮质功能不全者;G.有感染、发热及其他并发症者;H.心肌病变者应尽量不用ADMDRN及金属类抗癌药;I.患有老年性慢性支气管炎的病人应禁用BLM,尽可能不用MTX和BUS。

⑨停药指征:根据所用药物及病人状况,以下情况为停药指标:A.用药时间超过一般显效时间,或积累剂量超过可能显效的剂量,继续用药有效的机会不大者;B.呕吐频繁影响病人进食或电解质不平衡时;C.腹泻超过每天5次或有血性腹泻时;D.血象下降,如白细胞低于2.0~3.0×109/L,血小板低于50~80×109/L时,有时发现血象锐降虽未达此水平也应及时停药观察,以免发生严重骨髓抑制;E.病人感染发热,体温超过38℃以上(由肿瘤引起的发热不在此例)者;F.出现并发症;G.出现重要脏器的毒性,如心肌损害、中毒性肝炎、中毒性肾炎或膀胱炎化学性肺炎或纤维变等。

发现上述情况应及时停药并密切观察,根据情况及发展趋向给予适当治疗或进行抢救。

(3)常用的乳腺癌化疗药物及化疗方案:适用于乳腺癌治疗的药物有10余种(表5), ADM效果最佳。通常用量60~75mg/m2静脉注射,每3周1次初次治疗,显效率在38%~50%,中位有效期5~8个月不等。曾接受单药化疗者,在联合化疗时仍能保有20%以上的有效率。ADM的缺点为价格昂贵,有脱发、心肌毒害等副作用

(4)晚期乳腺癌的多药联合化疗:单药化疗在乳腺癌甚少见效,有效维持时间亦均短暂。近20年来多药联合化疗对不少癌瘤取得了卓越疗效,晚期乳腺癌亦是,收到比单药化疗强得多的效果,而且缓解维持期也可增长1倍(表6)。

(5)化疗药物毒性反应分度标准(表7):

4.内分泌治疗 是通过改变人体的内分泌状况,即改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境,使肿瘤细胞停止增殖的一种治疗方法。1896年Beatson首次报告患转移性乳腺癌的中年妇女在切除卵巢之后病情得到缓解Lett于1905年报道99例行双侧卵巢切除治疗晚期乳腺癌,有效率达41.3%,其中客观有效率为36.4%,但绝经后病人用卵巢切除术治疗无效。

近20多年来,由于广泛开展了雌激素受体测定,能够帮助选择应用内分泌治疗的指征,使其内分泌治疗更具有针对性,疗效更好。由于内分泌治疗的作用机制与化疗不同,内分泌治疗主要是抑制癌细胞的分裂,其作用速度较化疗慢获得部分或全部缓解常需要数周或数月。如果应用内分泌治疗有效的病人,其缓解期、生存期、生存的质量均较应用化疗的病例效果好。

随着细胞生物学和分子生物学研究的发展,人们于1971年在受雌激素影响的细胞内找到了一种特殊的受体蛋白,这种蛋白能与雌激素相结合,被称为雌激素受体,它存在于乳腺细胞内,能起到促进乳腺发育的作用。乳腺细胞发生恶变时,一部分病人的癌细胞内仍然保留有这类受体,并接受内分泌的控制,这就是激素依赖性细胞;另一部分癌细胞,在恶变过程中失去了受体,内分泌对它们不再起作用,这些细胞就是非激素依赖性细胞。这样,便可以利用手术切除的乳腺癌标本来进行雌激素受体的测定

研究结果表明,乳腺癌雌激素受体在乳腺癌的治疗中起着十分重要的作用。依据乳腺癌雌激素受体的阳性或阴性,可将乳腺癌区分为激素依赖性和非依赖性两类。在估计预后中,结合肿瘤临床分期肿瘤细胞类型及分化程度,雌激素受体具有重要的参考价值。雌激素受体阳性的病人,手术后结合化疗及内分泌治疗可以得到较好的预后改善生存质量延长无瘤生存期延缓复发使得远期生存率得以提高。故乳腺癌受体检测的重要性日益受到临床医生的重视,并将其视为和病理检查同等重要的常规检查手段,以指导内分泌治疗方案的制定。与乳腺癌关系较为密切,且在临床上最常用的有雌激素受体(ER)和孕激素受体(PgR或PR)。

内分泌治疗对乳腺癌虽非治愈性手段,但对于不宜手术或放疗的晚期乳腺癌病人,如急速恶化的复发转移乳腺癌、急性炎性乳腺癌等,内分泌治疗和化疗一样,常可收到比较突出的姑息疗效,可惜内分泌治疗仅宜于激素依赖性乳腺癌。

(1)内分泌治疗的适应症:①在治疗转移性乳腺癌病人时,如雌激素受体和黄体酮受体阳性,无瘤间隔期2年以上,肿瘤进展缓慢,转移仅局限于软组织或骨骼,则宜于首选激素治疗。大约60%雌激素受体阳性的绝经前、后妇女用激素治疗有效,对受体阴性的病人只有5%的疗效。②一般来说,年龄较大的病人,以及手术后无癌间歇期较长久的病人,宜用激素治疗。③乳腺癌转移仅限于一处或两处的病人,以及转移累及乳腺皮肤或淋巴结的病人,也可采用激素治疗。④雌激素(乙烯雌酚、乙炔雌素二醇),主要适用于绝经后4年以上的病人雌激素对肿瘤的消退率较高,对软组织病灶的作用比雄激素强,对骨及内脏转移亦不比雄激素差。⑤雄激素(丙酸睾丸素、甲基睾丸素、氟化雄激素)主要适用于绝经后5年以内或未绝经已有骨转移的Ⅳ期病人亦适用于去卵巢后的复发病人。

(2)内分泌治疗的机制:是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境,使肿瘤细胞增殖受到抑制,从而达到临床缓解。根据大量临床资料的总结与联合化疗相比,内分泌治疗具有以下特点:①毒副反应一般较轻,病人生存质量较好。②中位缓解期可达12~18个月,而联合化疗为6~8个月仅少数能超过12个月。③内分泌治疗尚有15%左右的病情稳定(SD)病例,其肿瘤量缩减虽未达部分缓解(PR)程度但症状明显减轻,缓解期和生存期均与有效病例相仿。因此,内分泌治疗的实际获益者可达45%~50%。

(3)内分泌治疗法:

①去势治疗:包括卵巢切除(手术去势)和卵巢放疗(放射去势)。根据应用目的不同有治疗性去势和预防性去势之分。

治疗性去势即对癌本身有直接的治疗作用,主要适应症于绝经前或绝经后短期内(1年内)不能切除的晚期乳腺癌ER阳性者;复发或转移又不能切除的晚期病例ER阳性者。对前者去势是综合治疗的一种手段,对后者则可以延长病人的生存期。

预防性去势,是在切除癌瘤的同时行卵巢切除以防止癌瘤复发和转移,延长病人生命。目前对预防性去势的疗效有不同意见有人认为,预防性去势可以延长病人的生存期对雌激素受体阳性、高危病人均应积极开展。也有人提出,预防性去势带有一定的盲目性,有的去势后出现绝经期症候群,少数病例使病情急剧恶化,所以这部分学者认为预防性去势手术不可取。

A.手术去势:有的作者认为双卵巢切除术是治疗绝经期妇女的标准首选方法亦有的作者认为是治疗绝经前或绝经1年左右的晚期或复发乳腺癌的主要方法。这一方法切断了雌激素的主要来源,手术过程安全,并可立即显示内分泌的作用。手术切除卵巢常是快而有效的方法,不良反应小术后也不必用任何辅助药物。术后可以有绝经后的综合症状但消失很快。

B.放射去势:应用放射线抑制卵巢的功能,目的及效果与手术切除相似。常采用8Co~60Co或高能X线,采用前后两野对穿照射,可在B超指导下定位或在模拟机下定位,上界位于第五腰椎下缘,下界位于耻骨上缘,两外界位于小骨盆外1cm,面积约12×15cm2左右一般在4天内给予双侧卵巢部位照射1200~1600cGy,但疗效的显示常在3~5个月以后逐渐出现。有1/3的病人在照射后可以重新有月经来潮。因此如果要求很快出现疗效者可以采用手术切除卵巢,而对手术有禁忌症或作为预防性去势时可用放射去势。

有月经周期的乳腺癌病人,手术后在临床出现复发或转移前做卵巢去势称为预防性卵巢去势。对其疗效目前尚有争论。争论的焦点是预防性去势是否可以延长生存期预防与治疗去势的效果是否相似,哪些病人适合于做预防性卵巢去势。总之,卵巢去势后肿瘤能获得缓解的病例,其消退的情况、有效时间及生存质量常是比较满意的因而卵巢去势能作为绝经前的晚期或复发病例,尤其是雌激素受体阳性乳腺癌病人的第一线治疗方法。

(2)肾上腺切除术:应用双侧肾上腺切除术治疗晚期前列腺癌,收到可喜的效果,以双侧肾上腺切除术治疗乳腺癌,其理论依据是性腺与肾上腺是惟一具有合成内源性激素能力的组织,切除肾上腺后,尿内17-酮固醇含量下降,说明肾上腺是性激素或其前体的另一来源由于完全去除了机体内的雌激素来源,便能使激素依赖的乳腺癌获得缓解。做卵巢切除的病人,病情缓解数月至数年后,血中的雌激素水平又开始升高,其小部分是肾上腺分泌的雌二醇,大部分是肾上腺分泌的雄烯二酮,在周围组织中转变为雌激素。这时若进一步做肾上腺切除术,可使病情获得第2次缓解。肾上腺切除术的适应症是晚期乳腺癌,特别是绝经后的病人及炎性乳腺癌。为避免术后发生阿狄森综合征和长期激素替代治疗,文献报道认为:①在治疗性卵巢切除病例中,术后无病期愈长加做肾上腺切除术时疗效愈显著;②转移灶局限于骨骼、软组织或淋巴结者比全身广泛性转移的疗效为佳;③脑及脊髓转移、肝转移、肺转移伴有肺功能不全者治疗很少奏效另外由于妇女在绝经后几年以内仍可继续产生囊状卵泡,对这样的病人,应合并切除其卵巢若病人的肿瘤为ER阳性者缓解率可达60%~70%

(3)垂体切除术:现已证明,经绝后或卵巢切除后,体内继续存在的雌激素是由肾上腺分泌的雄激素经周围组织转变而来,垂体分泌的ACTH能调节肾上腺激素的分泌,切除垂体后,则破坏其分泌。以往对卵巢切除有反应,则垂体切除后的缓解率较高,对垂体切除术治疗容易见效的是胸膜和肺转移以及骨转移;其次是乳腺和软组织转移,中枢神经系统转移或肺内弥漫性淋巴管浸润,则很少能奏效。在绝经前妇女,切除卵巢获缓解者做垂体切除术,可有较好的疗效。也有个别的病例,对卵巢切除不显效,但对垂体切除却有效。去势后病情缓解时间越长,切除内分泌腺的效果越好;癌组织中ER含量越高,切除内分泌腺的效果越好。垂体切除后,除需要补充糖皮质激素外,还需要补充甲状腺素和血管加压素,以控制尿崩症。

(4)雌激素治疗:20世纪30年代后期英国的放射治疗医师观察到快速生长的乳腺癌对放射治疗更为敏感,因此设想利用雌激素能刺激乳腺癌生长这一作用,对于不能手术的晚期乳腺癌,先予口服雌激素使癌瘤生长快,然后进行照射,当一位病人服用雌激素数周后前来接受放射治疗时,出乎意料地发现乳腺癌竟消退了,这可能就是应用雌激素治疗乳腺癌的由来。雌激素可使1/3经绝5年以上的乳腺癌病人病情获得缓解,经过雌激素治疗,不可手术的原发癌灶、复发的皮肤结节、淋巴结转移灶有时均能消退,肺转移灶可消失,骨转移灶能重新钙化,从而延长病人的存活期。雌激素的疗效常取决于癌瘤的范围和转移部位,譬如原发癌灶已切除,遇复发时应用雌激素治疗,50%以上可获得缓解。其中软组织转移的缓解率较高,骨及内脏器官转移的缓解率较低。雌激素对炎症样皮肤病变和晚期肝转移则很少有效。ER阳性的乳腺癌其软组织转移灶在应用雌激素后,有很高的缓解率;对于ER阴性的乳腺癌,若生长缓慢,也可给予雌激素4~6周临床反应良好者,治疗应继续下去。雌激素的见效一般在4~6周,8周仍不显效者可视为无效。长期使用以间断用药为佳因病情恶化而停药,可不必急于改用其他治疗。因雌激素治疗显效者,当撤消雌激素后病情常可再度好转,转移灶甚至可以完全消退缓解期长短不定,若病情再度恶化时可再用雌激素,每可再度缓解,可反复多次。常用的雌激素为乙烯雌酚,剂量为6~15mg/d,分3次口服常见不良反应主要为胃肠道症状有时有水钠潴留乳晕颜色变深阴道分泌物增加、不规则子宫出血等,一般不需停药。雌激素治疗最严重的并发症过高血钙症,一旦出现应立即停药。

A.雌激素治疗的方法:

a.竞争性治疗:又名抗激素治疗,即用生理作用相反的药物来对抗体内某种激素的治疗。能降低机体有关组织获得雌激素的特异能力通过与雌激素受体的竞争性结合,使雌激素受体在胞浆内不能恢复和再生,从而达到治疗的目的。代表性药物有三苯氧胺,不良反应较小

b.添加性治疗:也就是通过药物来增加体内某些激素水平,达到治疗目的。这一类药物较多,包括女性激素、孕酮、男性激素、皮质激素等。目前以孕酮类药物使用最多各种制剂中以甲孕酮(MPA)和甲地孕酮(MA)使用最广。

c.抑制性治疗:主要目的是抑制雌激素的产生,其中以抑制芳香化酶的氨基导眠能和抑制促生殖腺激素的促生殖腺激素释放激素类似物应用最多。

B.雌激素受体的临床意义:a.乳腺原发癌组织中受体阳性率一般比继发癌为高,绝经后比绝经前为高,这些均可为内分泌治疗提供参考依据。b.乳腺癌病人接受内分泌治疗时,以往仅凭临床资料作为选择适应症的依据,有效率较低,如以雌激素受体作为预测内分泌治疗是否有效的参考依据,则可收到较好的效果雌激素受体阳性病人,内分泌治疗有效率可达50%~70%;而阴性病人仅为5%~10%。如果采用雌激素受体定量测定来预测疗效,就更准确。c.乳腺癌组织内还含有孕酮受体,它的合成也受雌激素的调节并在内分泌治疗中起着重要的作用。如雌激素受体和孕激素受体均为阳性者,内分泌治疗有效率为69%而雌激素受体阳性、孕激素受体阴性者,有效率仅为33%。d.有报道指出在化疗时,雌激素受体阳性病人一般比阴性病人缓解率明显差,即化疗对雌激素受体阴性病人有较好的疗效,而阳性者较差。因此雌激素受体也可作为预测化疗效果的参考。e.现在治疗乳腺癌主张都要做常规雌激素受体测定,并根据雌激素受体状况来全面安排治疗方案和计划包括:乳腺癌切除标本雌激素受体阴性无腋窝淋巴结转移者,可不做手术后辅助治疗;如腋窝淋巴结有转移则应采用辅助内分泌治疗;如果雌激素受体阴性,内分泌治疗敏感性差,术后则辅助化疗;雌激素受体阴性,无腋窝淋巴结转移,绝经前病人可术后辅助化疗。如有腋窝淋巴结转移更应采用辅助化疗;雌激素受体常随病程进展而发生改变故对于复发晚期癌,最好是切取转移癌再测雌激素受体根据结果再来制定治疗方案和计划f.乳腺癌组织中雌激素受体状况可作为判断乳腺癌预后的参考指标。雌激素受体阴性的乳腺癌病人,癌细胞一般分化较差,成长快较多发生内脏转移,术后常见复发预后较差;雌激素受体阳性者则相反。

(5)雄激素治疗:雄激素对绝经前乳腺癌病人的软组织转移病变有一定疗效不过,这些病人用雄激素并不相宜,因为雄激素在体内可转变为雌激素,刺激肿瘤生长。经绝后乳腺癌病人的骨转移病变对雄激素有明显的疗效可达80%以上,一般用药3个月可以产生效果,其缓解率与应用雌激素相似,应用雄激素后大部分病人有主观症状的改善与雄性激素的促合成代谢作用有关临床最常用的雄激素是丙酸睾丸素和甲基睾丸素,前者为肌内注射,每周3次,每次100mg;后者为口服,3次/d,10mg/d在广泛骨转移的病人,应用雄激素也可发生过高钙血症。其临床表现有胃肠道症状、神经精神症状和肾功能不全,严重者可死亡。另外的不良反应主要为男性化作用,包括声音变粗和多毛症,用药1个月以上就能出现男性化作用。

男性激素的作用机制目前仍不完全清楚。一般认为男性激素可以抑制垂体的促生殖腺激素、滤泡雌激素及黄体生成素,乳腺癌的癌细胞内除有雌激素、孕酮受体外,有20%的癌细胞内有雄激素受体。睾丸酮注射人体内后可经还原酶转化成二氢睾丸酯酮,然后与雄激素受体结合转入核内二氢睾丸酯酮可经5酮-还原酶代谢成雄烯二醇,再转化成雌激素与雌激素受体相结合从而可以解释男性激素对部分绝经后的乳腺癌病人有效睾丸酮对抗女性激素的作用,部分是由于抑制了女性的RNA的合成,生理剂量的男性激素可以通过与癌细胞内的雄激素受体结合,从而刺激细胞的生长药用剂量时可使雌激素受体由细胞质转向核内,防止胞浆内雌激素受体的再合成。

乳腺癌应用男性激素的治疗有效率为20%~30%停经后的妇女应用男性激素的疗效较停经前的妇女好。有骨转移者不论绝经前后男性激素为首选的药物,80%的病人疼痛减轻或消失。内脏有转移的病例疗效差。雌激素受体测定阳性者采用男性激素的疗效(46%)比受体阴性的疗效(7%)好。男性激素治疗有效者的平均缓解期为10个月

常用的男性激素制剂有丙酸睾丸酮、氟羟甲基睾丸素、二甲睾酮、去氢睾酮内酯等。使用男性激素后的主要不良反应是男性化的症状,如面部痤疮、多毛、肥胖、声音改变等。

(6)孕激素治疗:在人类乳腺癌的治疗上,发现孕激素与雌激素联合应用,比单用雌激素能提高缓解率。孕激素能阻止雌激素受体在核内的积蓄主要是它能干扰胞浆ER的补充,是通过孕激素有选择性地抑制胞浆ER的合成而达成的。甲地孕酮无明显不良反应,其疗效不受以往是否用过激素或细胞毒药物的影响,其不良反应为偶见阴道出血它还可用来治疗对雌激素有抵抗的晚期乳腺癌。所以晚期乳腺癌病人当其对多种内分泌治疗都失败后,甲地孕酮不失为一种有效的激素类药物。

甲孕酮(MPA)与甲地孕酮(MA)的作用相仿,在绝经前妇女能抑制下丘脑-垂体-卵巢轴使雌激素生成减少。在绝经后妇女可抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴,使雄激素前体生成减少,从而使雄激素减少。MPA及MA可以诱导肝脏中5-α还原酶加速雄激素分解代谢从而减少雄激素转变成雌激素两者均可使E2、E1水平各下降30%。MPA与MA可以使细胞内ER数量减少,从而使靶细胞对雌激素相对不敏感,并能与PgR特异性结合,直接影响DNA而发挥抗癌作用。已证明绝经后的乳腺癌细胞能主动摄取循环内E2及E1,MPA及MA可促进细胞内磺基转移酶及E2脱氢酶的活性使ER转变为硫酸雌酮及E1,从而减弱雌激素的生物活性。此外,在较大剂量应用时具有合成代谢及正氮平衡的倾向

疗效与治疗剂量有关,有效率在低剂量时为20%左右,高剂量时达40%。多数人认为以MPA>500mg/dMA>160mg/d为高剂量标准。目前临床常用量为MPA 500~1000mg/d,MA160~200mg/d。根据临床资料的总结口服MPA或MA高剂量作为第一线治疗的有效率。MPA为40%MA为30%,平均缓解期为11个月(8~30个月)作为第二线治疗时的有效率MPA为27%,MA为25%。说明MPA与MA对晚期乳腺癌治疗的临床疗效两者并无明显示差别。

不良反应不多,少数可出现体重增加、水肿血压升高及阴道出血等,MA的不良反应比MPA为少。因不能耐受不良反应而需停药者,MPA为4%,MA为1%。

(7)抗雌激素治疗:近年来,随着对乳腺癌雌激素受体检测技术的深入开展,临床上对抗雌激素治疗越来越得到重视。雌激素受体不但存在于胞浆内而且也存在于胞核内,乳腺癌的转移灶内也能检测出受体其对内分泌治疗的反应与细胞内存在的数目呈正相关。目前临床上常用的有三苯氧胺(Tamoxifen),近年来应用更为普遍它是一组非基体化合物,为三苯乙烯的衍生物在结构上与合成的雌激素己烯雌酚有相似之处,它能在靶组织内阻止雌激素的全部作用并能对各种雌激素依赖生长的乳腺肿瘤起抑制作用。三苯氧胺一般2次/d,10mg/次,口服,持续服用,直至病情恶化为止。不良反应偶可有恶心、呕吐。偶见轻度白细胞和血小板减少,以及不规则子宫出血。TAM有效治疗反应在激素受体阳性和激素受体阴性组分别为80%和22%。受体与年龄月经状态无确切关系,受体阳性组中内分泌治疗反应的高低与绝经年龄呈正相关,绝经10年以上对内分泌治疗的反应为100%。抗雌激素类药物对软组织转移的疗效优于骨转移。

三苯氧胺(他莫西芬Tamoxifen,TAM)属于乳腺癌内分泌竞争性治疗药物,是20世纪70年代以来较为常用的内分泌治疗药物TAM是一种非甾体类雌激素药物抑制乳腺癌细胞增殖的真正机制尚不清楚,多数认为TAM的作用是与肿瘤细胞内的雌激素受体竞争性结合,从而阻止雌激素与受体结合。TAM与雌激素受体结合速度较雌激素的结合速度快4倍,而TAM与雌激素受体的解离速度比雌激素慢100倍TAM亦可与雌激素受体的抗雌结合位点相结合且更具有特异性,但其作用尚不清楚。TAM尚能促进肝脏合成SHBG(雌激素结合血浆球蛋白),使血浆内有生物活性的游离雌激素水平下降,达到抑制肿瘤细胞生长的目的。

三苯氧胺的常用剂量为10mg,2次/d,用药6周方能见效增加剂量未证明使疗效提高。连用2~3年,用药后25%-60%的病人可收到不同程度的缓解其中7%~18%可完全缓解,缓解期为数月至数年。雌激素受体阳性时有效率可达50%;而雌激素受体阴性者仅为10%。疗效以软组织转移最好骨转移居次,发生内脏转移时疗效欠佳。

毒性较小是TAM的主要优点对绝经后病人最常见的不良反应为面部潮红、轻度恶心及阴道分泌物增加等。绝经前病人尚可有停经(30%)月经不规则(30%)

三苯氧胺是广泛应用的药物,本药是雌激素受体拮抗剂,可长期应用,不良反应较小,对防止乳腺癌复发、远处器官转移,以及骨转移都有疗效。三苯氧胺疗法是辅助性全身治疗的主要方法之一通过世界各地进行的所有临床试验进行综合分析,证实了三苯氧胺可以显著提高乳腺癌病人的长期生存率。

通过不同的服用三苯氧胺持续时间的对比发现,用药时间越长效果越明显;病人术后服用三苯氧胺用药5年比2年更好,三苯氧胺从总体上可提高乳腺癌病人的无病生存率和总的生存率,但似乎在绝经后或50岁以上尤其是ER(+)病人中效果较确切,对绝经前或50岁以下人群的效果,有待今后更大规模的临床试验评价。

另外,三苯氧胺的疗效与年龄、转移部位、以往对内分泌治疗的反应,以及受体测定的结果等因素有关。绝经后的病人使用三苯氧胺疗效比绝经前的好。软组织淋巴结转移的病人使用三苯氧胺后的疗效比骨和肺转移的疗效好,脑转移的疗效最差。以往来用内分泌治疗效果好的病人,使用三苯氧胺后效果也好,而以往化疗与三苯氧胺的疗效无关。雌激素受体测定阳性者应用三苯氧胺后的疗效要比阴性者的好,如果同时测定孕酮受体为阳性有效率更高,可达70%。Egha(1988)认为三苯氧胺已成为治疗绝经后转移性乳腺癌及绝经后淋巴结转移的Ⅱ期病人术后辅助内分泌治疗的首选药物。Fun(1984)将三苯氧胺与己烯雌酚进行了比较,三苯氧胺的有效率为31%,不良反应10%;己烯雌酚的有效率为33%,不良反应26%。

三苯氧胺的不良反应有:①胃肠道反应:食欲不振、恶心,个别有呕吐、腹泻。②生殖系统:闭经阴道出血及外阴瘙痒。③精神神经症状:头痛眩晕、抑制。④皮肤:面部潮红、皮疹。⑤血象:长期应用,极少数病人可出现白细胞减少,血小板减少,个别病人甚至发生粒细胞减少症,故血象低者慎用。⑥个别病人表现有肝功能异常。⑦对胎儿有影响,妊娠、哺乳期忌用。

5.生物治疗 近年来,以肿瘤免疫治疗为基础发展起来的生物治疗(biotherapy)日益受到重视。特别是在现代肿瘤学、免疫学理论和生物技术飞速发展的推动下,显示出良好的临床应用前景。生物治疗被称为肿瘤的第4种疗法,它已成为肿瘤研究的热点并在乳腺癌临床中同样具有重要的战略地位。尽管肿瘤生物治疗总的说来当前还处于实验研究和临床试验阶段,还是一种手术、化疗、放疗的辅助性抗癌疗法但它本质上是一种生理性的着眼于调动机体抗癌能力的、比较理想的新疗法。可以预言它在不久的将来很可能真正成为癌症的第4大治疗方法,并带来日益巨大的社会效益与经济效益。

(1)生物反应调节剂与生物治疗:肿瘤的生物治疗是一种既古老而又年轻的疗法。几千年前,在中医学中就有“扶正祛邪”的治则,利用中药来治疗癌症。19世纪末西方提出用Coley毒素治疗癌症。现代肿瘤的免疫治疗(Immunotherapy)的概念,建立于20世纪50年代肿瘤免疫学诞生之后。二十世纪六、七十年代多种非特异性生物制剂如卡介苗、短小棒状杆菌、免疫核糖核酸、转移因子等的开发与应用为肿瘤免疫治疗学奠定了基础。20世纪80年代以来伴随现代分子生物学、免疫生物学、肿瘤免疫学和生物工程技术的飞速发展,肿瘤免疫治疗也进入了蓬勃发展的新阶段。在现代生物—医学理论的指导下,不仅赋予肿瘤免疫治疗以许多新的内容发展出不少新的治疗措施而且提出了生物免疫调节剂(Biological response modifier,BRM)的新概念,并进而将它归纳T入生物学治疗(Biotherapy)的范畴

(2)乳腺癌生物治疗的研究与应用:

①非特异性主动免疫治疗:非特异性主动免疫治疗主要采用微生物及其相关成分,如卡介苗、短小棒状杆菌、溶血性链球菌制剂OK-432;多糖类如香菇多糖、云芝多糖;低分子化合物如左旋咪唑、胸腺素等非特异性免疫调节物进行治疗。免疫调节剂对肿瘤的治疗作用,主要是通过非特异性地激活肿瘤的细胞免疫来实现的。因此,较多地应用于免疫原性较强的肿瘤如黑色素瘤、白血病、恶性淋巴瘤以及乳腺癌等同时,常常作为综合治疗的手段之一,与其他常规疗法配合进行,以产生互补和协同的效益。

A.卡介苗(BCG):BCG是一种非特异性免疫刺激物,可以激活免疫系统。动物实验研究表明,卡介苗可抑制致癌物诱发大鼠乳腺癌的过程;给被致癌物诱发的大鼠肿瘤注射BCG并饲以低脂饮食肿瘤的生长可受到抑制。早期的研究,将BCG注射到肿瘤组织或肿瘤附近的组织内,均可引起一定程度的肿瘤坏死。临床报道早期乳腺癌患者手术后口服或接种卡介苗后,与以往病例比较,生存率有所提高。另一组临床研究表明:乳腺癌术后辅助化疗并配合卡介苗,术后10年生存率明显提高。而大多数的研究结论是:手术治疗乳腺癌与术后辅助卡介苗治疗无统计学意义。卡介苗用于晚期癌症的综合治疗大多可以提高化疗的缓解率,或者延长缓解持续时间和生存时间。另有研究发现,乳腺癌患者对卡介苗的反应程度可预测患者的预后,反应强烈的预后较好。

制剂及使用方法:一般多用BCG活菌苗75mg干燥菌体/ml,每毫升约含107个菌体,供皮肤划痕或皮内注射用。不良反应为注射局部可见红斑、硬结或溃疡全身反应寒战发热和全身不适等。偶见过敏性休克。

B.左旋咪唑:左旋咪唑是一种低毒、有效的口服驱蠕虫药已被认为是一种BRM。其免疫调节作用表现为增强T细胞的活性左旋咪唑主要用于乳腺癌的辅助治疗。一般认为左旋咪唑对早期乳腺癌的预后影响不大,但肿瘤负荷较大的中晚期患者可使无病生存期延长2~3倍。放疗合用左旋咪唑,远期(3年)生存率高于单纯放疗组。对于Ⅳ期乳腺癌放疗后辅助左旋咪唑,150mg/d连续3天每2周重复1次,中位缓解期为25个月较对照组的9个月,左旋咪唑能明显地延缓复发,但对短期内即出现转移的患者无效。因此,有人建议,晚期乳腺癌患者可配合左旋咪唑,300~600mg/d,连服3天,每2周重复1次另外,左旋咪唑对化疗也有一定的辅助疗效联合化疗辅以左旋咪唑治疗与单用化疗相比较,虽然两组的缓解率相似但应用左旋咪唑的观察组中位缓解期和生存期均明显提高这可能与左旋咪唑提高了患者对细胞毒的耐受有关。但也有少数报道认为左旋咪唑联合化疗未见显著的疗效。

临床常见的副作用为皮疹、发热、口腔溃疡和粒细胞缺乏症,常因此而被迫停药。其他有中枢兴奋,感觉减弱和恶心、呕吐、厌食等。

C.其他非特异性免疫刺激剂:OK-432云芝多糖(PSK)、Poly A-Poly U(多聚腺苷酸-多聚脲甘酸)、颗粒性棒状杆菌、短小棒状杆菌、胸腺肽等辅助放、化疗都产生一定的疗效,或可保护骨髓、减轻免疫抑制等毒性反应。

②细胞因子疗法:广义的细胞因子(cytokine)是指一类由免疫细胞(淋巴细胞、单核-巨噬细胞等)和相关细胞(纤维母细胞、内皮细胞等)产生的调节细胞功能的高活性、多功能蛋白多肽,包括以往的淋巴因子和单核因子等(但不包括免疫球蛋白补体、一般生理性细胞产物)。

A.干扰素(IFN):在肿瘤细胞因子疗法中,IFN仍然是应用最早、最广、最多而疗效最为肯定的一个细胞因子类群。一组包括乳腺癌在内的早期的临床研究表明,IFN治疗乳腺癌约40%的患者肿瘤缩小,有效率相当可观。但对于内分泌和化疗失败的病例,疗效较差。对乳腺癌胸膜转移,胸腔内注射IFN,8h后血清IFN浓度达到最高峰治疗后胸水中的癌细胞消失,并出现反应细胞,显示了较好的疗效。对复发性乳腺癌局部病灶内注射IFN,结果表明,IFN-α与IFN-γ联合应用的疗效优于单用,IFN可有效地介导肿瘤病灶的免疫反应

IFN与内分泌治疗或化疗有较好的协同作用IFN不仅可以协同TAM的疗效,还能逆转癌细胞对雌激素拮抗剂的耐药性。IFN与化疗联合应用治疗乳腺癌,显著提高了患者的NK细胞活性与化疗有协同抗癌作用。但也有报告认为IFN不但不能使肿瘤缩小,反而因严重的副作用增加患者的痛苦。

干扰素的副作用比其他抗癌药要小得多反应也较轻而且是可逆性的。最主要的副作用有:发热、疲劳、嗜睡、恶心呕吐、腹泻、体重减轻、偏头痛、脱发、口干、肌痛、关节痛、直立性低血压、白血胞和血小板减少间质性肾炎、末梢感觉异常等。

近年来,lFN对肿瘤细胞的基因调节(诸如抑制癌基因表达,诱导分化,促进“逆转”等)、血管生成的抑制以及与其他物质(如化疗药或其他BRM制剂)并用的效果引人注目。

B.白细胞介素-2(IL-2):IL-2最早被称作“T细胞生长因子”。IL-2除与LAK联合应用外,与其他细胞因子和化疗药物联合应用治疗乳腺癌具有一定的疗效。20世纪80年代末有人对1例晚期男性乳腺癌化疗后患者的局部注射IL-2和OK-432,肿瘤迅速缩小,肿瘤标记物明显下降,提示IL-2局部治疗的有效性。动物实验表明,瘤内注射IL-2和IFN-γ可产生局部和全身的抗瘤反应,增强宿主的细胞免疫力,增加靶细胞上MHCⅠ类抗原的表达提高抗癌效果,对临床具有很大的指导价值。

一般认为静脉滴注IL-2 3×106单位/24h,或皮下注射3×106单位就可以达到有效的治疗浓度临床上使用超大剂量IL-2,反而会带来严重的不良反应如发热、寒战、头痛、头晕无力、恶心、呕吐、水潴留、体重增加、心肌损伤、甲状腺功能减退腹泻、皮疹等。

C.肿瘤坏死因子(TNF):TNF包括来源于单核、巨噬细胞的TNF-α和来源于淋巴细胞的TNF-β,它们具有包括抗肿瘤活性在内的多重生物活性。TNF治疗晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果表明单独应用TNF对接受过其他方法治疗的转移性乳腺癌无效,结果欠满意。因此,单独应用TNF治疗乳腺癌的实用性尚需进一步探讨。虽然局部注射对皮肤浸润性病变有一定疗效,不良反应也较轻,但全身给药不良反应(特别是低血压)明显,限制了大剂量应用

D.集落刺激因子(CSF):CSF是一组体内外刺激祖细胞增殖分化为各种成熟细胞的低分子量糖蛋白如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)对肿瘤化疗和放疗引起的造血系统功能损害有明显的恢复作用,已被广泛用于肿瘤的临床辅助治疗。无论放疗还是化疗目前都配合G-CSF可防治骨髓抑制而出现的白细胞降低,保证完成全部治疗过程。

其他如转移因子(TF)可以作为恶性肿瘤手术切除后,配合放疗和化疗的辅助疗法。免疫核糖核酸(iRNA)适用于治疗肾癌、黑色素瘤、胃癌、乳腺癌及膀胱癌等晚期肿瘤,能减慢转移灶生长速度,或使肿块缩小,病灶稳定。

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