华法林抗凝治疗中国专家共识三

3 .华法林的剂量和监测华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关,而剂量-效应关系在不同个体有很大差异,因此必须密切监测防止过量或剂量不足。凝血酶原时间(prothrombin time, PT)反映凝血酶原、因子VII、因子X的抑制程度。在华法林治疗最初几天内,PT主要反映半

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3 .华法林的剂量和监测

华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关,而剂量-效应关系在不同个体有很大差异,因此必须密切监测防止过量或剂量不足。凝血酶原时间(prothrombin time, PT)反映凝血酶原、因子VII、因子X的抑制程度。在华法林治疗最初几天内,PT主要反映半衰期为6小时的凝血因子VII的减少。随后,PT主要反映凝血因子X和因子II的减少。华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值(INR),INR是不同实验室测定的PT经过ISI校正后计算得到的。因此,不同实验室测定的INR可以比较。

3.1 抗凝强度

华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0,此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR<2.0的抗凝治疗。在VTE和心房颤动患者进行的低强度抗凝与标准强度抗凝比较的临床随机对照研究很少。大规模的病例对照研究提示INR<2.0时房颤并发卒中的危险明显增加。本文中除特殊说明,华法林的强度均为INR目标范围2.0-3.0。

3.2 初始剂量

随华法林剂量不同大约口服2~7天后出现抗凝作用。美国胸科医师学会抗栓治疗指南第9版(ACCP9)建议[7],对于较为健康的门诊患者,华法林初始剂量10mg,两天后根据INR调整剂量,主要来源于VTE的治疗研究。与西方人比较,亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异,中国人的平均华法林剂量低于西方人。中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3mg。[8]

3.2.1 为了减少过度抗凝的情况,通常不建议给予负荷剂量。治疗不紧急(如慢性心房颤动)而在门诊用药时,由于院外监测不方便,为保证安全性,也不建议给负荷剂量。

3.2.2 建议中国人的初始剂量为1~3mg(国内华法林主要的剂型为2.5mg和3mg),可在2~4周达到目标范围。

3.2.3 某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者,初始剂量可适当降低。

3.2.4 如果需要快速抗凝,例如VTE急性期治疗,给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上,即在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林,并调整剂量,当INR达到目标范围并持续2天以上时,停用普通肝素或低分子肝素。

国内外已经将测定华法林剂量有关的基因突变商品化,主要是P450 2C9 和VKORC1。美国FDA也于2008年对华法林的说明书进行了更新,建议可通过基因多态性检测来帮助进行初始剂量的选择。基因多态性只能解释30-60%的华法林个体差异,[9]还需综合考虑患者的体表面积、肝肾功能和合并用药等因素来选择合适的剂量。目前,国外指南还不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测来决定剂量。如有条件,基因型测定将有助于华法利剂量的调整。

3.3 剂量调整

3.3.1 治疗过程中剂量调整应谨慎,频繁调整剂量会使INR波动。

3.3.2 如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量,一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原。

3.3.3 华法林剂量调整幅度较小时,可以采用计算每周剂量,比调整每日剂量更为精确。

3.3.4 INR如超过目标范围,可升高或降低原剂量的5-20%,调整剂量后注意加强监测。

3.3.5 如INR一直稳定,偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5,可不必调整剂量,酌情复查INR,可数天或1-2周。

3.4 监测频率

治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件。

3.4.1 住院患者口服华法林2-3天后开始每日或隔日监测INR,直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后,根据INR结果的稳定性数天支1周监测1次,根据情况可延长,出院后可每4周监测1次。

3.4.2 门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次,当INR稳定后,可以每4周监测一次。如果需调整剂量,应重复前面所述的监测频率直到剂量再次稳定。

由于老年患者华法林清除减少,合并其他疾病或合并用药较多,应加强监测。长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药药物、饮食调整等因素影响。服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月 监测一次INR。[10]

3.5 INR异常和/或出血时的处理

INR升高超过治疗范围,根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法(表1)。服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时,不必立即停药或减量,应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血,首先应该立即停药,输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝,还需要静脉注射维生素K1 5~10mg。

当患者发生出血并发症,但同时又需要抗凝治疗来预防栓塞(如机械性心脏瓣膜或有心房颤动及其它危险因素的患者)时,长期治疗非常困难。可以考虑以下两种方法:(1)找出并治疗出血的原因;(2)是否可以降低抗凝强度。如果能够找到可逆性的出血原因,可采取多种方法来治疗导致出血的病因(如积极的抗溃疡治疗),或者在合适的患者改用抗血小板药物。

3.6 不良反应

3.6.1 出血

抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险,因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估,并确定相应的治疗方案。华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而不同。例如,在非瓣膜病心房颤动患者的前瞻性临床研究中,华法林目标为INR 2-3时严重出血的发生率为每年1.40%至3.40%,颅内出血的发生率为0.4%-0.8%。[11]出血可以表现为轻微出血和严重出血,轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤粘膜瘀斑、月经过多等;严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血,最严重的可发生颅内出血。ATRIA 注册研究中,房颤患者服用华法林颅内出血的年发生率为0.58%,未抗凝治疗的患者为0.32%。

服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关,还与患者是否为初始用药还是长期抗凝和是否监测凝血有关。此外,与患者相关的最重要的出血危险因素为出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物。目前有多种评估方法应用于临床,其中HAS-BLED评分系统被推荐用于房颤患者。评分为0~2分者属于出血低风险患者,评分≥3分时提示患者出血风险增高。[12]

值得注意的是,出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高,这些患者接受抗凝治疗的获益可能更大。因此,只要患者具备抗凝治疗适应证仍应进行抗凝药物治疗,而不应将出血危险因素视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素,并需加强监测。服用华法林的患者,应该定期综合评估血栓栓塞的风险和出血风险。

3.6.2 非出血不良反应

除了出血外,华法林还有罕见的不良反应:急性血栓形成,包括皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3-8天出现,可能与蛋白c和蛋白S缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成,导致骨质疏松和血管钙化。

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