心肌致密换不全心肌病再认识

五临床遗传学近年有了长足发展,明确大多LVNC患者的遗传方式是X-连锁隐性或常染色体显性遗传。常染色体隐性及线粒体遗传(母系遗传)亦有报道。X-连锁的LVNC常伴多系统异常,如Barth综合征(TAZ基因突变),均为男性发病,个别有伴心肌病女性的报道。伴先天性心血管畸形的LVNC

正文

临床遗传学近年有了长足发展,明确大多LVNC患者的遗传方式是X-连锁隐性或常染色体显性遗传。常染色体隐性及线粒体遗传(母系遗传)亦有报道。X-连锁的LVNC常伴多系统异常,如Barth综合征(TAZ基因突变),均为男性发病,个别有伴心肌病女性的报道。伴先天性心血管畸形的LVNC有遗传倾向,符合常染色体显性遗传规律。这些家族并非患相同的心血管畸形,一些成员可能仅仅是轻微的畸形,如小VSD,ASD,PDA,甚至已自然闭合而未得诊断,而有些为严重先心,如左心发育不良综合征、Ebstein畸形等。一些家族其遗传的外显率可有下降趋势。Ichida等报道44%的LVNC是遗传性的,其中70%常染色体显性遗传,30%X-连锁隐性遗传。除了基因突变外,多种染色体异常导致的LVNC亦应引起临床的关注,突变包括1p36缺失、7p14﹒3p14﹒1缺失、18p亚端粒趋势、22q11﹒2缺失、22q11﹒2远段缺失、18三体和13三体、8p23﹒1缺失、5q35﹒2-5q35四体、。LVNC的遗传学诊断路线,首先排除染色体异常的因素,再做基因学检测可能是更合理的。

随着分子遗传学的飞跃发展,LVNC的基因突变研究有大量的报道。几种基因变异引起常染色体显性遗传的LVNC,包括引起先天性心脏病合并LVNC的基因突变。在左心发育不良合并LVNC的患者中发现了DTNA的致病突变。在LVNC合并房间隔缺损的儿童中确定了NKX2-5的突变,而在LVNC合并Ebstein畸形的患者中发现了MYH7突变。 在不合并先天性心脏病的LVNC中发现了编码Z线蛋白LDB3突变,而编码肌小节的MYH7、ACTC1、TNNT2、MYBPC3、TPM1和TNNI3基因突变占单纯LVNC的20%以上。Hoedemaekers等研究显示LVNC与两种钙离子处理基因TAZ和LMNA的突变有关。Probst等进一步的研究表明肌小节基因突变的重要性,约占29%,其中MYH7和MYBPC3最常突变(分别为13%和8%)。除了肌小节编码基因和细胞骨架编码基因的突变外,钠离子通道基因SCN5A的突变与LVNC和心律失常有关。另一种与LVNC有关的细胞骨架蛋白为肌营养不良蛋白,编码这种蛋白的基因突变引起男孩Duchenne和Becker肌营养不良。此外,DSP是一种半桥粒蛋白编码基因,其突变可引起致心律失常性心肌病和扩张性心肌病,而在LVNC中发现了DSP接合区域2 bp缺失的纯合子突变。线粒体基因组的突变亦与LVNC有关。我们对53例LVNC儿童筛查了与遗传性心肌病相关的已知基因突变,检出率41.5%(22/53),已知突变基因10个,29个突变点,按出现频率列举:MYH7, MYBPC3, SCN5A, TNNT2, ACTC1, TPM1, PRDM16, LDB3,TAZ, CASQ2.大量的功能验证还待进一步完成,

总之,LVNC近年来已引起世界关注,并逐渐成为临床及基础研究的热点,我们认为LVNV可能是一种相同心肌结构异常,但不同临床表现,不同病因的综合征。结合影像学诊断及临床表现,辅以精准医学的理念,建立合理的临床诊断路径是必要的也是可行的。

中华儿科年会讲座2015-9厦门

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