烟雾病及外科治疗

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烟雾病(Moyamoya Disease)又称为颅底异常血管网病,是以双侧颈内动脉末端进行性狭窄或闭塞,颅底异常血管网形成为特征的一组脑血管病。Moyamoya在日语中即是烟雾的意思。日本学者Takeuchi和Shimizu于1957年首先以颈内动脉发育不全报告此病,1967年,

正文

烟雾病(Moyamoya Disease)又称为颅底异常血管网病,是以双侧颈内动脉末端进行性狭窄或闭塞,颅底异常血管网形成为特征的一组脑血管病。Moyamoya在日语中即是烟雾的意思。日本学者Takeuchi和Shimizu于1957年首先以颈内动脉发育不全报告此病,1967年,铃木二郎提出以烟雾病命名。

1 流行病学研究

本病在欧美少见,亚洲多发,尤以日本为多,我国次之,韩国、东南亚等地也有报告。此病在日本发病率为0.35/10万,每年将出现100个新病人,女性发病者是男性的1.7倍,约8.82%的病例可有家族史,如母子、兄弟、姐妹,甚至有双胞胎发病报告,提示有一定的遗传倾向。随着MRI和MRA的应用,家族发病率有增高的趋势。发病年龄有两个高峰:10岁以下的小儿和40岁左右的成人。

2 病因学研究

烟雾病的病因至今不明,一直存有争议。存在先天性、血栓性则会增加烟雾病的发生,认为烟雾病的发生与病毒感染有一定关系。

2.1 遗传学:日本、韩国等亚洲国家的高发病率,日本和高加索人种具有家族史的特点(6%~10%的烟雾病病例有家族史)以及某些孪生兄弟或姐妹同时发病的报道,提示烟雾病形成可能与基因有关。

Ikeda等人对16个烟雾病患病家族进行系谱分析,全基因组筛查及连锁分析,发现染色体3p24、2-p26区域与家族性烟雾病存在连锁。

2.2 细胞生长因子:在烟雾病患者脑脊液中检测与平滑肌细胞及血管新生有关的细胞生长因子的免疫活性,发现bFGF、PDGF、MCP-1明显强于对照。随后对脑脊液中碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)进行定量测定,发现烟雾病患者脑脊液中bFGF含量为101 pg/ml,动脉粥样硬化病人仅为8 pg/ml,而颈椎病患者脑脊液中未检出 bFGF。对烟雾病颞浅动脉(STA)免疫组化研究发现,bFGF及其受体免疫活性明显增强。结合bFGF自身的生物学活性,推测脑Willis的血管内皮细胞、平滑肌细胞或邻近的星形胶质细胞分泌bFGF增加,造成颈内动脉系动脉血管内皮细胞、平滑肌细胞增生,致管腔狭窄或闭塞,同时释放入脑脊液中,随脑脊液循环至大脑表面,导致颅底及硬膜与脑表面的异常血管网形成。在进一步研究中证实,bFGF为特异性增高,但在单侧型烟雾病的研究中发现,bFGF含量较低,与对照无明显差异,推测此类病人的发病可能不同于双侧病变的典型病例,确切解释有待深入研究。

2.3 感染、炎症及免疫反应:有研究表明烟雾病与病毒或细菌感染可能相关。烟雾病患者体内EB病毒DNA及病毒抗体的检出率明显高于正常人。Inoue等人采用DNA分型发现某些人类白细胞抗原(HLA)二级序列与烟雾病存在密切关系。Masaru等人则发现HLAB51、HLA-B67及HLA-DR1在烟雾病患者中出现的频率较正常对照组显著增高,而HLA-CW1显著降低,应用Logistic回归进行分析表明,HLAB-51与烟雾病具有明显相关性。

亦有研究表明,烟雾病病变血管的组织学改变与其他导致血管炎的自身免疫性疾病引起的血管改变相似。Masuda等人研究了6例烟雾病病人尸检标本,通过免疫组化染色证实,烟雾病患者颅内动脉干的内膜增生主要为平滑肌细胞,同时伴有巨噬细胞及T淋巴细胞浸润,且上述细胞绝大多数位于内膜浅层。

3 病理学研究

烟雾病的基本病理改变为颈内动脉及其分支内膜细胞增生、增厚,血管内弹力板屈曲、增厚,随病程进展可出现断裂,中膜平滑肌细胞增生、变性,导致血管管腔的狭窄甚至闭塞。以往认为本病限于颈内动脉系统,但近年研究发现大脑后动脉、颞浅动脉、脑膜中动脉,甚至在冠状动脉、肺动脉、肾动脉均有十分类似的病理改变。颈外动脉造影显示20%的烟雾病患者有颞浅动脉、脑膜中动脉的狭窄,因而认为烟雾病是一种全身性疾病,而且又与脑底动脉环的局部因素(如血流动力学等)有关。

免疫组化研究发现颈内动脉增厚、狭窄的部位碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮细胞生长因子(EGF)染色呈阳性,而对照为阴性。颞浅动脉、脑膜中动脉血管平滑肌细胞及内皮细胞上存在bFGF及其受体,bFGF对血管内皮细胞及平滑肌细胞的增生、移行和侵入起重要的调节作用,因而推测bFGF与烟雾病

的发病机制有关。

4 临床研究

4.1 临床表现:小儿以缺血症状为主,多表现为短暂性脑缺血发作(TIA),如为大脑中动脉区域的缺血、运动、感觉和言语障碍。大脑后动脉缺血视力障碍。大脑前动脉区域缺血下肢运动、感觉障碍。特征是这些症状多于哭泣、吃热的食物、吹气球等过度呼吸时诱发。上

述症状不仅反复出现,且因双侧脑组织受累及,经常变换左右侧。当病情进展至脑梗塞或脑萎缩时,则表现智力迟钝或相应的神经功能障碍。因而在出现重症脑梗塞前早期诊断、早期治疗,其预后将有明显改变。小儿颅内出血非常少见。

约一半的成年病人以颅内出血发病,但仔细询问病史会发现小儿期即有脑缺血症状。70%~80%的出血原因是脆弱的烟雾血管破裂所致。出血多发生在脑基底节穿通枝区域,常破入脑室成脑室内出血,基底节区占

40%、丘脑占15%或脑室占30%,其次为蛛网膜下腔出血,通常是由于合并的动脉瘤破裂所致。治疗后可能伴有一定神经系统后遗症,此类病人预后要比缺血型患者差,再出血是预后的首要影响因素。再出血与年龄有一定关系,46~55岁者出血危险性逐渐增加。

4.2 诊断

4.2.1 烟雾病影象学诊断标准:(1)颈内动脉末端和大脑前动脉(ACA)、大脑中动脉(MCA)近端的血管狭窄或闭塞;(2)颅底异常血管网形成;(3)广泛颅内、外动脉吻合,双侧受累。

常规的脑血管造影检查对烟雾病的诊断是必要的。除可见到上述改变外,还有作为侧支循环的软脑膜血管或颈外动脉系统的硬脑膜血管。另外,血行再建术时,因要用到颞浅动脉等颈外动脉,所以血管造影时,不仅要进行双颈内动脉造影,还要进行双颈外动脉造影及椎动脉造影。

4.2.2 根据烟雾状新生血管的位置,可将该病分为以下4型:(1)基底型:为最常见和最典型的一型,因ICA颅内段病变导致脑底部异常网状血管形成,病程按照Suzuki的分类发展,见表1;(2)筛型:主要由眼动脉分支供血的前颅窝底、眶顶网状血管扩张侧支血管形成和穹隆烟雾血管,该型可逐渐向基底型转变;(3)穹隆型:颅内外血管通过硬脑膜、软脑膜上的侧支相沟通;(4)后循环型:PCA发生狭窄或闭塞引起后颅窝代偿性侧支形成。基底型烟雾病的血管造影6期表现见表1,病程一直进展到青春期,20岁后病情趋于稳定。

表1烟雾病血管造影的6个时期

时期

表现

1

鞍上ICA狭窄,通常为双侧性。

2

在脑底产生Moyamoya血管

3

ICA狭窄进展, Moyamoya明显

4

整个Willis环和PCA闭塞,颅外侧枝循环开始出现, Moyamoya血管开始减少

5

4期病情进一步发展

6

Moyamoya血管和主要的脑动脉完全消失

随着近年MRI和MRA的发展,借助MRA使得烟雾病的诊断变得容易。MRA可无侵袭性狭窄或闭塞,但异常的烟雾血管在MRA上的显示通常不满意,而MRI在显示基底节和丘脑部位的烟雾血管的流空影像却很有帮助。无论是脑血管造影,还是MRI或MRA检查,其影像学表现必须符合上述3条标准才能得出最后诊断。对于单侧ICA受累得病例应特别注意,尤其是小儿,在随访1~2年后,其对侧也出现类似改变。而在成人,则不明显。

CT可显示脑出血、脑梗塞和脑萎缩。约有40%表现为缺血症状的患者CT检查可显示正常。也可见到低密度区,常局限于皮质或皮质下。低密度区倾向于多发和双侧,尤其是大脑后动脉供血区域,儿童多见。螺旋CT可行血管三维重建以观察脑血管的病变。

烟雾病已成为一种病因不明的独特脑血管病,但目前已知另外一些其它疾病有类似烟雾病的血管改变,如动脉硬化、自身免疫系统疾病、脑膜炎、Down’s综合征、头部外伤等等。这些疾病有时称作假性烟雾病或烟雾病综合征,我们在作出烟雾病的诊断时,应注意严格区分上述疾病。

4.3 实验室检查

4.3.1 脑电图(EEG):小儿烟雾病患者脑电图检查典型特征是过度换气后出现20~60秒的再增幅(Rebuild Up)慢波,称之为“再增幅现象”,与缺血脑组织灌注减少有关。通过血行重建手术使脑缺血改善、脑灌注增加,再增幅现象可以消失,以此可以作为评价手术效果的指标之一。但过度换气、负荷增加,有可能诱发脑缺血发作,故应慎重进行此实验。

4.3.2 脑血流检查:脑血流可通过SPECT、PET、XeCT等进行检查。目前多应用 99mTc HM-PAO进行简便的SPECT检查。PET不仅能测量脑血流量,还可以测量氧代谢量、葡萄糖代谢量、脑血液量。小儿烟雾病时,因狭窄性病变呈进行性,典型的病例Misery Perfussion,表现为脑血流量降低、氧代谢率不变、氧摄取率亢进,脑血液量增加。另外,多呈脑循环储备能降低,即使给予乙酰唑胺负荷,也见不到通常的脑血流量增加的反应。另一方面,TIA的间歇期,呈正常脑血流者也不少见。

通过多普勒超声(CDE、CDFI、TCD)检查可以更全面地认识烟雾病脑血流动力学的改变。烟雾病患者颈内动脉(ICA)表现为一组高阻的频谱,而颈外动脉(ECA)则表现为低阻力的改变。小儿型主要依靠大脑后动脉(PCA)的代偿来供血,而成人型眼动脉的血流速度明显加快。对颈外动脉系统进一步研究发现,颞浅动脉(TSA)阻力下降更为明显,血流速度极快,颞浅动脉较颈外动脉起始段能更准确地反映颈外动脉系统的血流动力学特征。利用能量多普勒超声(CDE)可以发现烟雾血管呈点状分布,并可以测出其低速、低阻的血流。

4.4 治疗:对烟雾病的治疗有内科药物治疗和外科手术治疗两种。内科治疗可尝试给予抗血小板药物,但并不能抑制病变的进展或增加脑血流,其目的是对狭窄性病变所伴随的血栓形成或栓塞起预防作用。在血行重建手术后,如TIA等症状仍未改善,可给予阿司匹林口服。

外科手术治疗又分为直接血行重建术和间接血行重建术两种手术方式。

4.4.1 外科治疗的病理生理基础:在小儿以脑缺血表现为主,成人则因颅底增生的异常血管破裂而表现不同形式的颅内出血症状。由于目前病因不明,所以治疗方法以对症治疗为主。脑血流检查发现烟雾病脑血流明显下降,那么直接增加皮质脑血流的方法是可采取的,直接

血管重建术正基于此。

烟雾病于颅底形成的异常血管管网是颈内动脉狭窄或闭塞导致脑缺血的一种代偿性变化。其主要来源有:

(1)颈内动脉、大脑后动脉已狭窄或闭塞的末端;

(2)眼动脉及筛动脉与颅外血管吻合;(3)源于硬脑膜血管。在正常情况下,颅外与皮层血管之间侧支循环形成受到限制,为给此种侧支循环创造条件间接血行重建术应运而生。此外,侧支循环血管的形成,还可减少颅底异常烟雾血管扩张所致微动脉瘤形成及破裂引起的

颅内出血。

4.4.2 手术方法

4.4.2.1 直接血管重建术:即颅外血管与皮层血管之间的直接吻合手术,供血动脉为颞浅动脉(STA),也有选择脑膜中动脉(MMA)及枕动脉(OA)者。最常用的手术方式STA-MCA吻合术。 对于大脑后动脉区域缺血症状明显者,有人选用枕动脉作为供血动脉直接

吻合。Yasargil于1972年首创STA-MCA吻合术用于治疗动脉硬化性脑血管病,1975年,Krayenbiihl用此法治疗烟雾病,后成为治疗该病的传统术式。此方法优点是可立即改变受血区域的血液供应使症状缓解。缺点是:(1)本病脑血管较细且脆弱,手术技术要求高,吻合困难,创伤大;(2)破坏原已形成的硬脑膜脑侧支循环;(3)STA或吻合之MCA分支狭窄或闭塞,远期效果难以肯定;(4)1、2根的血管吻合有时效果并不十分理想;(5)大脑前动脉和大脑后动脉分布区域血供改善不明显。近来已有将STA与ACA进行吻合的报告,使额叶的血供有所改善,但手术难度更高。

4.4.2.2 间接血管重建术:(1)脑-颞肌贴敷术(EMS):1950年,Henscher首创此术,后来由Karasawa等用于治疗烟雾病,其血供主要来源于颞前中后深动脉。EMS有长期持续性增加血供的作用。EMS的缺点:颞肌压迫脑组织;术后有发生癫痫的可能;破坏已形成的侧支循环;术后血供改善缓慢;不直接改善大脑前动脉和大脑后动脉区域的缺血。(2)脑-硬膜-动脉贴敷术(EDAS):1981年,由Matsushima创用的,将STA额支或顶支依缺血皮质的部位选用一支,在其附近形成腱膜- 动脉瓣(远端不切断)通过细长骨窗将其与切开的硬脑膜边缘缝合。手术简单,时间短,创伤小,不破坏原已形成的侧支循环等为其优点,因而尤其适合小儿病例,是目前受到推崇的术式之一。(3)脑-硬膜-动脉-肌肉贴敷术(EDAMS):该术由Kinugasa等首先报告。在EDAS的基础上,除将STA顶支缝合于硬脑膜切口,并把硬脑膜沿脑膜中动脉呈锯齿状剪开,再将颞肌固定在顶侧游离之硬膜缘。此方法的优点是将STA和MMA及供应颞肌的颞前中后深动脉均作为供血动脉,有利于形成更为广泛的侧支循环。(4)脑-大网膜贴敷术(EOS):脑-大网膜贴敷术(EOS)可分为游离贴敷术(大网膜颅内移植术)和带蒂大网膜贴敷术(大网膜转移术)。大网膜移植术由Karasawa于1980年用于治疗烟雾病,后由Miyamato等用于治疗以后循环缺血为主的烟雾病获得成功。方法是先于腹腔截取游离大网膜,然后在颞部或枕部游离颞浅动/静脉或枕动/静脉,并将其与已游离的胃、十二指肠动/静脉行端侧吻合,成功后将大网膜贴敷于颞叶或枕叶皮质。大网膜转移术是将自腹腔游离之带血管蒂的大网膜通过皮下隧道引至头部,贴敷于脑表面。上述两种方法因手术效果欠佳,目前已较少采用。但部分学者推荐用此术式治疗经STA-MCA或EDAS治疗失败的患者,尤其是大脑前动脉或大脑后动脉分布区域有缺血症状者。上述的间接血管重建的方法意在改善大脑中动脉而非大脑前动脉分布区的血流,可以通过以下方法予以矫正:①额顶部钻孔并开放其下的硬膜和蛛网膜,即颅骨多处钻孔术。②带状EDAS:将带蒂的帽状腱膜置入双侧纵裂。(5)星状神经节切除术(颈上交感神经节切除术)及颈动脉周围交感神经剥离术尚未证实该法可永久性提高脑血流。

虽然尚未得出手术治疗与药物治疗效果比较的大宗病例随机分组统计结果,但已有手术治疗优于药物治疗的小样本报告,且目前手术治疗已成为主流。日本1994年统计结果是:直接血行重建术占20%,间接血行重建术占36%,联合手术占20%,药物治疗占23%。直

接血行重建术可增加缺血型患者的局部脑血流,减少缺血性发作,治疗结果优于药物治疗。治疗出血型病例,药物治疗的死亡率高于手术治疗,但手术治疗并不能阻止或减少再出血的发生,所以对于出血型烟雾病的治疗目前尚无明确、有效的治疗方法。

在手术方式的选择上,如条件许可,尽量采取直接血管重建术或联合一种间接血行重建术,对于年龄较小的患儿,因颞浅动脉管腔较细,血管吻合难度大,且存在再狭窄的可能,所以宜行间接血管重建术。手术治疗小儿患者好转率为82%,死亡率为 1%;成年患者治疗好转率为31%,死亡率为6%。小儿缺血型均易行血管重建术,特别是青年发病的病例向重症脑梗塞移行的比例较高,早期诊断、及时手术是十分必要的。

2005年,有学者报告对大鼠慢性脑缺血模型行脑-颞肌贴覆手术,同时给予人血管内皮生长因子(ph-VEGF),发现脑与颞肌间的新生血管数量和面积分别为对照的2.2倍和2.5倍,认为人血管内皮生长因子可能为烟雾病的治疗提供新的途径,也提出手术结合现代生物学手段治疗疾病的新思路。

4.5 预后:成人型烟雾病的死亡率(约10%)高于青少年型烟雾病(约4.3%)。青少年型烟雾病56%死于脑出血,成人型烟雾病则为63%。58%接受治疗的患者预后良好。

目前有关中枢神经系统缺血性疾病的基因治疗研究越来越多,目前大多仅限于动物实验阶段。随着基因工程技术的发展,人们有望利用基因治疗来防治颈内动脉的狭窄或闭塞,促进缺血脑组织的血管生成,为外科治疗找到良好的辅助甚至替代手段。

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