中低位直肠癌的规范化治疗

一般认为,直肠解剖长度为15-400px,传统外科分段将直肠分为上、中、下3段,并将中下段直肠癌称为中低位直肠癌。当前研究显示,距肛缘300px以内与300px以上的肿瘤,无论是手术切除原则、综合治疗策略、还是局部复发率方面,均存在明显差异。因此,NCCN指南现已将直肠癌定义为硬

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一般认为,直肠解剖长度为15-400px,传统外科分段将直肠分为上、中、下3段,并将中下段直肠癌称为中低位直肠癌。当前研究显示,距肛缘300px以内与300px以上的肿瘤,无论是手术切除原则、综合治疗策略、还是局部复发率方面,均存在明显差异。因此,NCCN指南现已将直肠癌定义为硬性直肠镜下距肛缘300px以内的癌性病变,即传统定义的中低位直肠癌。

长期以来,外科手术切除一直在直肠癌的治疗中扮演着最为重要的角色。近年来,随着术前准确分期、TME、腹腔镜微创治疗、新辅助化疗、靶向治疗和多学科综合治疗等新手段、新理念的不断出现,直肠癌治疗策略已发生了较大改变。现阶段,我国在直肠癌诊治方面取得了一些成绩,但距离国际先进水平仍有较大差距。一方面与我国中晚期直肠癌患者比例高有关,但不可否认,诊治的不规范也是重要原因。

一、术前分期

规范化治疗的前提是规范的术前诊断。直肠癌的诊断包括病灶的定性、定位、定量和分期4个方面。目前国内绝大多数医疗机构在术前定性及定位方面大都可以常规开展,但在术前肿瘤TNM分期方面,还需要大力推广,以提高治疗的规范度。

直肠癌术前分期的影像学检查方法主要有直肠内镜超声,盆腔MRI,胸腹盆CT扫描,应综合选择上述3种检查以获得最准确的术前分期。T分期评估的主要检查方法是直肠内镜超声和MRI,直肠内镜超声对T1和T2肿瘤分期尤为准确,但对T3和T4期的肿瘤往往存在分期过度的问题。MRI对T3和T4期肿瘤的评价更为准确,同时还可以准确显示直肠肠壁各层结构及直肠系膜的软组织结构,成为进展期直肠癌术前预测环周切缘的最佳选择。对于N分期的术前评价,3种影像学没有哪一种更具有显著优势,3者在淋巴结分期方面作用相似。直肠癌的远处转移以肝和肺转移最为常见,对于远处转移的评价,NCCN指南推荐胸部、腹部和盆腔的CT扫描,而PET-CT检查目前仍不推荐为常规检查。

二、外科手术治疗

1.局部切除

对于侵透黏膜层、累及黏膜下层,但未侵犯肌层的T1期直肠癌患者,经肛门局部切除已成为治疗上的重要选择,绝大多数都可以达到根治性的效果。NCCN指南对局部切除术的适应症规定如下:1.肿瘤浸润深度为T1期;2.肿瘤直径小于75px或小于1/3周径;3.距肛缘200px以内;4.肿瘤分化等级为高、中分化,且没有区域淋巴结转移证据。尽管T1期肿瘤为局部切除适应症,但相当一部分术前诊断为T1期的患者其肿瘤侵犯已超出黏膜下层,而淋巴结转移率在黏膜下曾不同累及深度之间也存在显著差异,因此,对早期直肠癌采用局部切除应当慎重,基层单位在开展此类手术时应正确衡量所在单位的影像学及病理学水平。对切除后深部或环周切缘阳性,或伴有血管、淋巴管浸润或神经浸润的患者,应行规范的根治性手术;对执意保肛患者应予以规范的放化疗。

2.全直肠系膜切除(TME)

1982年,Heald教授提出了TME的概念,这对降低直肠癌术后复发和提高患者术后生存率具有重要意义,已成为中低位直肠癌根治术必须遵循的手术原则。在我国直肠癌的规范化手术中,TME仍处于核心地位。TME强调在骶前间隙之视下进行锐性分离,保证盆筋膜脏层的完整无破损,肿瘤远端直肠系膜的切除不得小于125px;对于中位直肠癌需切除肿瘤远端4-125px肠管,而对于距肛缘小于125px的低位直肠癌,术中冰冻病理证实切缘阴性的前提下,切除1-50px肠管可以接受。而环周切缘是评价TME手术效果的重要指标,环周切缘是评价TME手术效果的独立预后因素。NCCN指南定义环周切缘阳性为肿瘤距环周切缘小于1mm。在保证肿瘤根治的前提下,还应最大限度的保留患者的盆腔自主神经,减少术后患者,尤其是男性患者的性功能及排尿功能,改善术后生活质量。

3.保肛手术

随着外科吻合器械的广泛应用,超低位吻合手术变得更为简单,保肛的比例也越来越高,但对于中低位直肠癌是否可以保肛,不能再单纯地依据肿瘤下缘与肛缘的距离。保肛并不是仅仅保留一个形式上的肛门,更需要综合考虑肿瘤根治及功能方面的因素。事实上,既要达到肿瘤根治,又要将对患者生活质量的影响减低到最小,极具挑战性。在行保肛手术前,应综合考虑患者的肿瘤距肛缘距离、肿瘤分期与分化程度、远端切缘是否阴性和肛提肌功能是否完整以及对术后生活质量的影响等多方面的因素。

4腹腔镜手术

得益于COST研究结果,结肠癌的腹腔镜手术已被NCCN承认,但由于缺少证据支持,最新的NCCN指南对腹腔镜直肠癌手术仍推荐限于临床研究。事实上,在日本、韩国、中国等亚洲国家,腹腔镜直肠癌手术已广泛开展,日、韩等国家的腹腔镜手术比例已接近50%。目前认为腹腔镜手术具有以下优势:1.真正做到了肿瘤不接触的原则;2.具有局部放大作用,视野更为清晰,对血管、神经的辨认确切,出血更少,泌尿功能和性功能的并发症的发生率更低;3.与开腹手术相比,术者可以在直视下完成锐性游离,更好的遵循TME原则;4.具有录象显示的优势,更利于直肠癌规范化手术操作的推广。大量的回顾性分析也提示:患者术后恢复方面腹腔镜手术优于开腹手术,而肿瘤根治效果与开腹手术相当。相信随着一系列设计良好的多中心随机对照研究结果的不断出炉,腹腔镜手术有望成为中低位直肠癌的标准术式。

5.侧方淋巴结清扫

侧方淋巴结清扫一直是东西方学者争议的热点。日本学者主张侧方淋巴结清扫,而欧美学者则较少行侧方清扫。一项包含20个临床研究的Meta分析显示:接受侧方淋巴结清扫的直肠癌患者在5年生存率、无病生存率、局部复发率及远处转移率方面与单纯接受TME的患者比较,差异无统计学意义,但发生性功能障碍和泌尿功能障碍的危险显著增高。而日本学者组织了迄今为止唯一的一项多中心随机对照研究,初步结果显示:联合侧方淋巴结清扫的淋巴结阳性率为7%,在手术时间、术中失血量及并发症发生率方面均较单纯TME组增加,而局部复发率的结果目前尚无结论。

三、新辅助治疗

直肠癌术后局部复发风险高,因此,辅助治疗的目的是控制局部复发,故,放疗在直肠癌治疗中占有重要地位。目前已证实:对于可手术切除的直肠癌患者,术前同步放化疗相比术前单纯放疗,虽然在患者长期存活率上没有显著提高,但可显著提高病理完全缓解率,并降低缉捕复发风险及病理分期。有专家对可手术切除的II、III期直肠癌患者术前接受同步放化疗组与术后接受同步放化疗组进行比较,结果显示:两组在长期存活率方面相似,但术前同步放化疗组在局部复发及保留肛门方面具有显著优势。基于此,对于可手术切除的II、III期直肠癌,术前同步放化疗、加TME手术、加术后辅助化疗的多学科综合治疗已成为当前最佳的治疗模式且已被NCCN指南推荐。除非患者发生出血、梗阻等并发症,或存在新辅助治疗禁忌证,否则均不应首选手术治疗。

术前同步放化疗具有以下优点:1.术前肿瘤组织血供丰富,对放化疗敏感性更高,疗效更为确切;2.可以降低肿瘤分期,提高根治性切除率及保肛率;3.可避免术后放疗引起的小肠损伤;4.可降低术后局部复发率。对于术前放疗,大多数学者主张将盆腔剂量控制在45.0Gy或者50.4Gy,连续放疗25或28次,待为期5周半的放化疗全部结束后,间隔5-10周后再行手术治疗。而欧洲学者更倾向于短程放疗(25Gy/5d),放疗结束后1周手术。与常规放疗相比,短程放疗似乎对局部控制更为有效,而对肿瘤降期并不显著。因此,短程放疗可能更适合于肿瘤可切除的患者。

而对于术前化疗,相关研究结果显示,卡培他宾联合放疗并不劣于氟尿嘧啶(5-FU)输注联合放疗。NCCN指南将卡培他宾联合放疗与氟尿嘧啶(5-FU)输注联合放疗均作为I类推荐,并且首选推荐用于II、III期直肠癌患者。同步放化疗中奥沙利铂加卡培他宾或5-FU的双药方案与卡培他宾或5-FU的单药方案比较,未见明显优势,且不良反应显著增加。因此卡培他宾或5-FU的单药仍为目前直肠癌术前同步放化疗的标准化疗方案。对合并有可切除的远处转移患者,单药为主的同步放化疗方案明显存在治疗强度不足的风险,奥沙利铂加卡培他宾或5-FU同步放化疗在临床上仍有较大应用价值。

当然,新辅助放化疗在实施过程中也存在一定的问题。首先,术前新辅助放化疗需要较高的费用,且需要患者有较好的依从性,而我国许多患者因为经济因素的原因是否接受新辅助放化疗仍是个疑问,另外约有1/3的患者对新辅助放化疗不敏感,这部分患者行新辅助放化疗既造成医疗资源的浪费,也耽误了最佳治疗时机。这也提示对新辅助放化疗敏感性的研究具有重要意义。

四、多学科综合治疗

近年来,对直肠癌治疗理念发生较大变化的当推MDT(多学科诊疗模式)。在欧美一些国家,MDT已成为直肠癌治疗的固定模式。国内方面,北京、上海以及广州等一些大型三甲医院以及肿瘤专科医院也常规开展MDT的诊疗模式,并取得可良好的效果。但我们仍需清楚看到几点不足:1.常规开展MDT的医疗中心比例仍然太低,在广大基层医院按照传统观念里进行诊治的医生不在少数,很多医生的诊治路径不够规范,甚至有把个体化治疗变成了随意治疗的现象;2.如何正视现状,将MDT理念以及开展方式在国内更多的医疗中心普及、推广以使更多的患者受益,3.由于人种及疾病谱不同,在治疗上我们不能一味地照搬国外的相关指南,相信今后随着国内多中心随机对照研究的开展,以及数据的不断公布,将会对我国的直肠癌诊治水平起到推动作用,并产生符合我国国情的直肠癌规范化治疗方案,最终真正造福广大患者。

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